Клиническое использование Бупренорфина

Проблема боли и обезболивания в современной медицине остается, как известно, одной из ключевых. Ее принято рассматривать в двух аспектах: физиологическом и клиническом. В физиологическом смысле боль – это нормальный защитный феномен, при патологии – наиболее грозный и тягостный симптом большинства заболеваний. Возможности каузального и патогенетического лечения болевых синдромов, к сожалению, ограниченны, поэтому основу противоболевой терапии составляет дифференцированное, патогенетически обоснованное лечение с использованием анальгетиков. В арсенале обезболивающих средств наркотические анальгетики занимают особое место – они обладают высокой терапевтической действенностью и в то же время огромным числом побочных, потенциально опасных эффектов.
Альтернативой традиционным морфиноподобным препаратам служат парциальные агонисты опиоидных рецепторов, в частности, бупренорфин, Литературные данные о нем впервые появились в 80-е годы и за это время отразили значительный опыт его использования практически во всех отраслях медицинской практики. Исследования последних лет по изучению действенности препарата проведены с соблюдением всех постулатов доказательной медицины.
По данным Zenz M. et al., 1985; Lehmann Kа. et al., 1992; Valenti S. et al., 1987; Wolff J., 1986; Petit J. et al.,1988; Miwa, et al., 1996 и др., бупренорфин активно используют при эпидуральной анестезии (ЭА) и спинномозговой анестезии (СМА) изолированно либо с местным анестетиком во время операций на грудной клетке, брюшной полости, верхних и нижних конечностях, при родах, в послеоперационном периоде и у больных с онкологической патологией. При сравнительном анализе эффективности применения бупренорфина отмечены: более высокая действенность эпидуральной анестезии в сочетании с местными анестетиками по сравнению с морфином; пролонгированный болеутоляющий эффект (10–12 часов) с длительным последействием, позволяющий уменьшить кратность введения болеутоляющих средств в течение первых суток после операции; устранение гиперсимпатикотонии, “ноцицептивных” сдвигов системной гемодинамики, стабилизация ее фоновых значений в послеоперационном периоде; коррекция психоэмоциональных проявлений послеоперационного болевого синдрома; хорошая субъективная переносимость больными при минимуме побочных эффектов, развивающихся после эпидурального введения морфиноподобных анальгетиков.
Использование бупренорфина в акушерской практике (Simpson et al., 1988; Lehmann Kа. et al., 1992) возможно при проведении эпидуральной анестезии в сочетании с местными анестетиками при физиологических родах и кесаревом сечении. Очевидные преимущества: в отсутствии побочных эффектов у матери и новорожденного; в снижении частоты случаев возникновения озноба; в увеличении интервала между инфузиями.
По данным Harcus et al., 1980; Barrett et al., 1993, бупренорфин в педиатрии и неонатологии используется для аналгезии в интра - и постоперационном периодах у детей и подростков. Отмечаемые преимущества: отчетливый обезболивающий эффект; хорошая переносимость; отсутствие побочных действий, типичных для наркотических анальгетиков (галлюцинаций, психомоторного возбуждения, нарушений зрения, цефалгий, нарушений дыхания и гемодинамики); безопасность дозирования у недоношенных новорожденных.
Бупренорфин в онкологии применяется для купирования хронического болевого синдрома (Robbie DS, 1979; Ventafridda V. et al., 1983; De Conno F. et al., 1991). Вводится сублингвально либо субдурально при терминальных состояниях и неэффективности перорального приема. При этом отмечаются следующие преимущества:
– пролонгированный эффект (6–8 часов);
– хорошая аналгезия на фоне нормальной индивидуальной активности пациентов;
– отсутствие выраженных побочных эффектов и наркотической зависимости;
– не отмечается увеличение толерантности при длительном применении препарата.
Бупренорфин в наркологии (по данным San et al., 1993) используется для лечения опиатной и кокаиновой зависимости, в том числе для детоксикации и поддерживающей противорецидивной терапии. Основаниями для применения являются такие свойства препарата, как: собственное агонистическое действие; пролонгированный эффект; блокада “мю”-опиоидных рецепторов при введении героина; малая наркогенность; отсутствие выраженного абстинентного синдрома после отмены препарата. Основные эффекты, отмечаемые при лечении героиновой зависимости, таковы: уменьшение проявлений “синдрома отмены”; снижение влечения к наркотику; блокирование опиоидной эйфории при введении героина.
Бупренорфин в неврологии применяется для купирования цервико-, торако-, люмбалгий, хронического болевого синдрома при нейро - и радикулопатиях. Отмечен хороший аналгезирующий эффект при отсутствии наркотической зависимости, изменений функций внешнего дыхания и гемодинамики. Побочные эффекты: запор и тошнота (Zens M. et al., 1992).
Бупренорфин в урологии применяется для купирования почечной колики и в качестве средства премедикации при экстракорпоральной литотрипсии. Вводится сублингвально и внутримышечно. Достигается достаточный аналгезирующий эффект, превышающий действенность других анальгетиков при минимуме побочных эффектов (Finlay Ig. et al.,1982; Tauzin-Fin P. et al., 1993).
Использование бупренорфина в кардиологии возможно при купировании болей при острой коронарной недостаточности и инфаркте миокарда. Отмеченная безопасность использования рассматривается как альтернатива применения морфина (Sganzerla P. et al., 1987; Weiss P., Ritz R., 1988).
Бупренорфин при выполнении диагностических процедур (по данным Mouroux J. et al., 1997) применяется как средство премедикации в комбинации с бензодиазепинами при торакоскопической биопсии, фиброгастродуоденоскопии, бронхоскопии с биопсией и др. Возможно использование в условиях стационара и амбулаторно. Препарат обеспечивает надежную седацию и аналгезию.
Бупренорфин в послеоперационном периоде применяется для купирования болевого синдрома в торакальной, абдоминальной хирургии, травматологии и ортопедии, гинекологии. В работах Harcus AH. et al., 1980; Heel RC. et al., 1979; Finlay et al., 1982; Mitsuhata H. et al., 1993 приведены такие преимущества препарата:
– пролонгированное действие;
– достаточный аналгезирующий эффект, превышающий действенность других анальгетиков, включая морфин и промедол;
– быстрое устранение психоэмоционального компонента боли за счет седации;
– малая наркогенность;
– незначительная частота побочных эффектов.
Способы введения: внутривенно, внутримышечно, сублингвально, эпидурально.
Авторы приводят такие побочные эффекты бупренорфина: выраженный седативный эффект (70% случаев), тошнота, головокружение (5–10%), гипергидроз, миоз, рвота, цефалгии, гипотензия, гиповентиляция (1–5%). К числу редких (менее 1%) осложнений, по данным литературы, относятся: спутанность сознания, эйфория, слабость, сухость во рту, депрессия, артериальная гипертензия, тахи - и брадикардия, запоры, одышка, цианоз, кожный зуд, задержка мочеиспускания, озноб.
В рамках программы создания отечественного аналога бупренорфина был осуществлен синтез препарата и разработана инъекционная лекарственная форма, получившая название БУПРАНАЛ (см. “Врачебную Газету” № 8 за 2000 г.). С 1994 года в России начинаются полномасштабные клинические испытания бупранала. Препарат испытывался во многих лечебных учреждениях МЗ и МО РФ. Весьма интересные результаты клинических испытаний были получены в Главном военном клиническом госпитале им. акад. Н. Н. Бурденко. Испытания проводились под руководством заслуженного врача РФ М. Руденко. Целью исследования была оценка клинической эффективности и безопасности бупранала в лечении боли средней и высокой интенсивности, а также в качестве компонента сочетанной и регионарной анестезии. В исследование вошли 110 больных. У 80 из них бупранал применялся в качестве компонента регионарной и сочетанной анестезии и у 30 – для послеоперационного обезболивания. Контрольные группы составили больные, которым в качестве анальгетического компонента применяли полные “мю”-агонисты (фентанил, промедол). При проведении премедикации у больных травматологического профиля был отмечен прекрасный анальгетический эффект бупранала по сравнению с промедолом.
Бупранал использовали также в качестве дополнительного компонента сочетанной анестезии при аппендэктомиях, пластиках паховых, бедренных, пупочных грыж у 16 больных. В зависимости от компонента анестезии были выделены две группы: с применением бупранала (группа Б) и с использованием фентанила в комбинации с бензодиазепинами и кетамином (группа А – 20 больных). Необходимо отметить, что в группе больных, где применялся в качестве премедикации бупранал, у 50% больных во время операции вообще не понадобилось дополнительного парентерального введения ни анальгетиков, ни гипнотиков. У другой половины обследуемых для усиления аналгезии вводился бупранал в дозе до 0,3 мг в/в. Уровень седации при этом был достаточный (у 14 больных – сон). Причем в последующем увеличения дозы не требовалось, так как препарат обладал “потолочным” эффектом. В контрольной группе для достижения полноценной анестезии дополнительно приходилось вводить фентанил, седуксен и кетамин. Эпизоды десатурации менее 92%, потребовавшие кратковременной вспомогательной вентиляции легких через лицевую маску, в контрольной группе отмечены у 14 больных, а при использовании бупранала – у 1 больного. Гемодинамические параметры были на безопасных уровнях в обеих группах больных, хотя в контрольной группе отмечалась большая вариабельность АД ср. и ЧСС, обусловленная введением кетамина. В послеоперационном периоде тошнота и рвота отмечены у 4 и 2 больных контрольной группы, тогда как в группе с использованием бупранала рвоты вообще не было, а тошнота отмечена у 2 больных. Кроме того, больные основной группы в ближайшем послеоперационном периоде (8 часов) не нуждались в обезболивании опиоидами по сравнению с контрольной. Таким образом, бупранал оказался высокоэффективным и безопасным средством в качестве компонента сочетанной анестезии.
В качестве дополнительного компонента регионарной анестезии бупранал использовали у 47 больных (группа Б). Премедикация в этой группе включала сочетание бупранала и бензодиазепинов. В контрольной группе использовали комбинацию дроперидола и седуксена (группа А – 36 больных). В качестве местного анестетика при регионарной анестезии использовали 1%, 2% раствор лидокаина.
Значительному числу больных выполнялась эпидуральная анестезия. У подавляющего большинства больных при использовании бупранала для премедикации не потребовалось дополнительного введения опиоидов и гипнотиков. Лишь у одного больного этой группы вследствие мозаичности анестезии дополнительно использовали 0,15 мг бупранала в сочетании с капельным введением кетамина со скоростью 20–40 мг/час. Во всех случаях анестезия была адекватна, гемодинамика – стабильной, эпизодов десатурации не отмечалось. В контрольной же группе всем больным для дополнительной седации внутривенно вводили седуксен (10–15 мг) в сочетании с кетамином (50 мг/час).
При оценке побочных эффектов отмечено, что в группе с бупраналом реже встречались эпизоды десатурации, потребовавшие вспомогательной вентиляции легких, а также было значительно меньше случаев диспептических явлений в послеоперационном периоде.
Отдельную группу составили 30 больных, которым в послеоперационном периоде в качестве анальгетика назначали бупранал в дозе 0,3 мг в/м. Контрольную группу составили 26 больных, у которых применялся промедол в дозе 20 мг в/м. Все больные были оперированы на органах брюшной полости в плановом порядке. Методом общей анестезии была внутривенная анестезия на основе фентанила и пропофола с искусственной вентиляцией легких. Бупранал оказывал выраженный анальгетический и седативный эффект (максимальная седация развивалась через 3 часа после введения препарата). Максимум обезболивания достигался через 1 час, продолжительность аналгезии и седации – 6 часов, тогда как при использовании промедола продолжительность аналгезии составила 2–3 часа. Анализ побочных эффектов показал, что при использовании бупранала меньше угнеталась функция внешнего дыхания и реже наблюдались тошнота и рвота.
Проведенные клинические испытания показали, что бупранал при внутримышечном или в/в введении в рекомендуемых дозировках оказывает:
1. Выраженный и длительный (4–6 часов) анальгетический и седативный эффекты.
2. Не нарушает функции систем кровообращения и внешнего дыхания в различных группах больных.
3. Высокоэффективен, безопасен и экономически выгоден в качестве компонента сочетанной и регионарной анестезий.
4. Обладает так называемым потолочным эффектом, что значительно уменьшает риск передозировки.
Анализ результатов испытаний также показал, что бупранал целесообразно использовать как в повседневной клинической практике, так и на этапах медицинской эвакуации на театре военных действий и в чрезвычайных ситуациях.
В заключение отметим, что сегодня мы только начинаем широко применять частичные “мю”-агонисты в клинической практике. После дополнительного изучения свойств препарата весьма перспективным, на наш взгляд, будет его использование в следующих случаях:
1. Для эпидурального введения при продленной эпидуральной аналгезии.
2. С целью аналгезии в акушерской практике.
3. При создании новых лекарственных форм:
– для обезболивания в амбулаторной практике (прежде всего в огромной группе онкологических больных с болевым синдромом высокой интенсивности);
– для комплексного лечения опиоидной зависимости (как при проведении фармакологической детоксикации, так и для пролонгированного лечения и последующей реабилитации).
Профессор М. ЛОБОВ, д. м.н.
Н. КАРПУН, д. м.н. 16.12.2012