Результаты раннего и отдаленного катамнеза детей, родившихся от матерей с герпесвирусной инфекцией

Учитывая высокую распространенность герпесвирусной инфекции среди беременных женщин, большие диагностические трудности вызывают у врачей дети, родившиеся от матерей с данной патологией. Рецидив герпесвирусной инфекции является своеобразным маркером неблагополучия организма матери. Таким образом, на плод могут оказывать влияние как инфекционные, так и неинфекционные факторы.
В случае неонатального герпеса, проявляющегося типичной клинической картиной, диагностика данной патологии не затруднительна. Определенные трудности возникают у врачей, если новорожденный инфицирован внутриутробно, но не имеет клинических проявлений инфекционного заболевания. Вопрос о назначении противорецидивной терапии у таких детей остается в настоящее время дискуссионным, поскольку теоретически вирусная инфекция может персистировать в организме ребенка.
Вместе с тем, диагностика субклинической формы врожденной герпесвирусной инфекции не дает гарантии благополучия в будущем. Проспективные наблюдения зарубежных исследователей показали, что у 5–15 % таких детей в ближайшие 2 года и в более поздние сроки проявляются различного рода отклонения: дефекты слуха, зрения, зубов, детский церебральный паралич, отставание в умственном развитии, нарушение поведения, плохая успеваемость в школе.
Таким образом, по-прежнему остается актуальной проблема прогнозирования соматического и нервно-психического развития детей, перенесших внутриутробное инфицирование вирусами семейства герпеса.
Цель нашего исследования – выявить, насколько факт внутриутробного инфицирования влияет на особенности раннего неонатального периода и дальнейшее развитие таких детей. Для этого мы провели наблюдение 75 детей, матери которых наблюдались во время беременности в Московском городском противогерпетическом центре.
Поводом для обращения в данное лечебное учреждение была различная акушерско-гинекологическая патология женщин. В результате всестороннего обследования у 61 (81,3%) женщины был выявлен генитальный герпес, у 23 (30,7%) женщин – Herpes labialise, у 6 (8 %) женщин – поражение кожи ягодиц и бедер. Следует отметить, что у 18 (24%) женщин генитальный герпес сочетался с поражением кожи и слизистых.
У 43 (57,3%) женщин была диагностирована латентная форма ЦМВИ, активное выделение ЦМВ отмечалось у 4 (5,3%) женщин.
Важно отметить, что больше половины (54,7%) женщин страдали микст-вирусной инфекцией в виде сочетания рецидивирующего Herpes Labialise или генитального герпеса с латентной ЦМВИ.
В зависимости от динамики общего состояния женщин во время беременности, а также лабораторных признаков обострения герпесвирусной инфекции, будущим матерям проводился комплекс терапевтических мероприятий, включавший противовирусные, иммунозаместительные и метаболические препараты.
В связи с обострением герпетической инфекции во время беременности 42 (56%) женщины получали ацикловир. Из них 27 препарат был назначен в связи с рецидивами генитального герпеса, 3 – с первичным эпизодом генитального герпеса, 12 женщинам – в связи с обострением генитального герпеса (первичного или рецидива), в том числе у женщин с хроническим рецидивирующим Herpes Labialise. Важно отметить, что большинству женщин (66,7%) ацикловир назначали за 10 – 15 дней до родов с целью профилактики интранатального инфицирования плода.
Для повышения иммунитета большинству женщин (80%) проводилась пассивная иммунизация (внутримышечное введение иммуноглобулинов с повышенным содержанием противогерпетических антител). Неспецифическая противовирусная терапия препаратами интерферона (виферон, реоферон) была проведена 47 (62,7%) женщинам. Помимо этого в комплексной терапии применялись иммуностимулирующие препараты (спленин, полудан и др.).
При анализе соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матерей, а также патологии во время беременности и родов, были выявлены следующие отягощающие факторы: высокая частота инфекционно-воспалительных заболеваний гениталий, в частности, генитальный герпес (81,3%), медицинских абортов (37,3%), самопроизвольных выкидышей (21,3%) и неразвивающихся беременностей (17,3%) в анамнезе, угроза прерывания настоящей беременности (57,3%), ранний токсикоз (32%).
Течение настоящей беременности протекало с осложнениями у 69 (92%) женщин. Наиболее частой патологией во время беременности была угроза прерывания (57,3%), при этом 4 (5,3%) женщинам были наложены швы на шейку матки. ОРВИ во время беременности отмечалась у 29 (38,7%) женщин, из них у 12 (16 %) женщин заболевание протекало с повышением температуры тела. Такой характерный признак внутриутробной инфекции, как многоводие, наблюдался всего в 8 случаях (10,7%).
Исходя из того, что одним из иммунологических маркеров обострения инфекции является повышение уровня Ig M, проводился ИФА крови рожениц.
В результате обследования было выявлено, что специфические Ig M к различным ВСГ присутствовали в крови у 20 матерей (26,7% обследованных). Из них IgM к ВПГ-2 были обнаружены у 6 матерей, к ВПГ-1 – у 1, к ЦМВ – у 4 матерей. Важно отметить, что у 9 женщин одновременно были выявлены антитела Ig класса M к нескольким вирусам: к ВПГ-1,2 – 6 случаев, ВПГ-1 и ЦМВ – 2 случая, ВПГ-1,2 и ЦМВ – 1 случай. Антитела класса Ig G к ВСГ были обнаружены в крови у всех 75 матерей (100% обследованных).
Следует отметить, что из 20 матерей, у которых на момент родов было выявлено повышение титра острофазовых антител, ацикловир получали 14 (70%) женщин.
Обследование на внутриутробную инфекцию осуществлялось путем проведения ИФА (n = 75) пуповинной крови на выявление специфических противовирусных (анти-ВПГ 1 и 2 типа и анти-ЦМВ) антител, а также ПЦР (n = 34) на наличие ДНК герпесвирусов.
В результате обследования пуповинной крови 75 новорожденных методом ИФА у 27 (62,8 %) детей были выявлены специфические Ig M антитела (у 13 – к ВПГ-2, у 4– к ЦМВ, у 1 – к ВПГ-1, у 9 – микст-инфекции). (См. диаграмму 1).
Методом ПЦР были обследованы 34 ребенка из 75 (45,3%). В результате проведенного обследования у 10 детей был обнаружен геном ВПГ (у 9 – в пуповинной крови, у 1 – в моче), у 9 детей была выявлена ДНК ЦМВ (у 4 – в пуповинной крови, у 4 – в моче, у 1 –в слюне). (См. диаграмму 2).
У 3 новорожденных обнаруженные методом ИФА антитела класса Ig M в пуповинной крови были подтверждены наличием ДНК вирусов в крови и/или моче методом ПЦР.
В итоге внутриутробное инфицирование было лабораторно подтверждено у 43 (57,3%) новорожденных. При этом ВПГ-1 выявлялся с частотой 6,9% (3 детей), ВПГ-2 – 41,9% (18 детей); ЦМВ – 27,9% (12 детей); у 10 (23,3%) детей отмечались микст-инфекции: ВПГ-2 + ЦМВ – 3; ВПГ-1 + ЦМВ – 2; ВПГ-1 + ВПГ-2 – 5 (см. табл. 1).
У 20 матерей с лабораторно подтвержденным фактом обострения герпесвирусной инфекции в родах внутриутробно инфицировались 11 детей (55%), причем у 6 матерей была диагностирована микст-вирусная инфекция в виде сочетания ВПГ 1 и 2 типа. У 55 матерей с не подтвержденным обострением во время родов внутриутробно инфицировались 32 ребенка (58,2%).
Полученные нами данные показали, что лабораторно подтвержденный факт обострения герпесвирусной инфекции у матери в родах не всегда свидетельствует о внутриутробном инфицировании плода. И напротив, отсутствие обострения не гарантирует того, что ребенок не инфицируется.
Для выявления отдаленных последствий внутриутробного инфицирования герпесвирусами, все новорожденные были разделены на две группы. В I группу (43 ребенка) вошли дети, факт инфицирования которых был документирован лабораторно. Во II группу (32 ребенка) были включены дети, у которых не было обнаружено ни клинических, ни лабораторных признаков инфицирования.
Все новорожденные дети родились в физиологических отделениях родильных домов Москвы. Мальчиков было 31 (41,3%), девочек – 44 (58,7%). Из 75 детей доношенными родились 70 (93,3%) новорожденных, недоношенными – 5 (6,7%). Гестационный возраст в среднем составил 39,3+0,1 нед.
Для определения влияния герпесвирусов на внутриутробное развитие детей, были проанализированы показатели гестационного возраста, антропометрических данных и оценка по шкале Апгар обследованных новорожденных.
Течение периода внутриутробного развития в исследуемых группах не имело выраженных различий. Так, доношенными в I группе родилось 40 (93%) детей, недоношенными – 3 (7%) детей и 2 (4,7%) ребенка – с внутриутробной гипотрофией 1 степени. Во II группе доношенными родились 30 (93,8%) новорожденных, недоношенными – 2 (6,3%) и 1 (3,1%) – с внутриутробной гипотрофией 1 степени. Гестационный возраст в I группе в среднем составил 39,3 + 0,2 нед., во II группе – 39,3 + 0,2 нед.
Анализ антропометрических показателей свидетельствовал об удовлетворительном внутриутробном развитии новорожденных, родившихся от матерей с герпесвирусной инфекцией и получавших комплексную терапию во время беременности.
Основные характеристики детей исследуемых групп представлены в табл. 2.
Ранний неонатальный период у большинства детей протекал без осложнений, как в группе детей, инфицированных ВСГ, так и в группе неинфицированных детей.
Затяжная желтуха диагностировалась только у 2 детей. Гепатоспленомегалии не было выявлено ни у одного ребенка. Везикулярных высыпаний, характерных для кожной формы неонатального герпеса, отмечено не было. Неврологическая симптоматика, обусловленная гипоксическим повреждением ЦНС, проявлялась в виде синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и/или синдрома двигательных расстройств, которые купировались в течение 3–5 суток и не требовали специфического лечения.
70 (93,3%) детей были выписаны из родильного дома в обычные сроки. Лишь 5 (6,7%) детей (1 из I группы, 4 – из II группы) были переведены в стационары на второй этап выхаживания в возрасте 5–7 суток для дальнейшего лечения и обследования. В клинической картине этих детей преобладали различные неврологические нарушения, обусловленные гипоксическим поражением ЦНС при рождении, МФН и недоношенностью. У 2 детей отмечалась затяжная желтуха. Клинических симптомов, характерных для неонатального герпеса или острой внутриутробной ЦМВИ, не было выявлено ни у одного ребенка.
Таким образом, у большинства (97,7%) детей, внутриутробно инфицированных герпесвирусами, родившихся у женщин, находившихся во время беременности под наблюдением МГПЦ, ранний неонатальный период протекал без осложнений.
После выписки из родильного дома в возрасте 1 мес. все дети направлялись для катамнестического наблюдения. Катамнез проводился в первые полгода ежемесячно, во вторые – 1 раз в два месяца, на втором году жизни – 1 раз в 3 месяца.
Для оценки нервно-психического и физического развития детей условно было выделено 8 возрастных периодов (табл. 3).
Неврологические нарушения, наблюдаемые у детей, проявлялись различными синдромами постгипоксического поражения центральной нервной системы. Наиболее частым синдромом был синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, который диагностировался у 30 % детей, инфицированных вирусами семейства Герпеса, и у 28 % неинфицированных детей.
Частота выявления синдрома мышечной дистонии была приблизительно одинаковой в обеих группах и составила 20,9% и 21,9 % соответственно.
Гипертензионно-гидроцефальный синдром несколько чаще отмечался у детей II группы (21,9%), чем у детей I группы (14%). Данный синдром был подтвержден при НСГ исследовании.
Основные проявления патологии центральной нервной системы у детей обеих групп отражены в таблице 4.
В 1-м полугодии жизни преобладала легкая задержка моторного развития. В 3-х месячном возрасте она отмечалась у 14% детей, инфицированных ВСГ и у 16% неинфицированных детей. К 6 месяцам процент детей с задержкой моторного развития составил 10% в I группе и 12% – во II. К 12 месяцам на фоне проводимой терапии, включавшей массаж и ЛФК, только у 5% детей в каждой группе сохранялась задержка становления стато-моторных функций.
Во 2-м полугодии среди отклонений в нервно-психическом развитии стала выявляться задержка предречевого развития. В 9 месяцев в группе детей, инфицированных ВСГ, она отмечалась у 10% детей, а в группе неинфицированных – у 8%. К 12 месяцам этот показатель в I группе детей составил 25%, во II группе – 21%. Обращает на себя внимание существующая связь между стойким дефицитом тонкой моторики и задержкой развития речи. К 24 месяцам задержка развития речи отмечалась у 12% детей I группы и у 8% детей II группы.
В итоге, нервно-психическое развитие детей I группы протекало соответственно возрасту у 70% (на 1-м году) и у 86% (на 2-м году). Во II группе процент детей с нормальным психомоторным развитием был несколько выше и составил 74% (на 1-м году) и 90% (на 2-м году), однако данные показатели были статистически недостоверными.
Таким образом, при анализе нервно-психического развития было выявлено, что большинство детей, внутриутробно инфицированных ВСГ, не имели существенных отклонений в неврологическом статусе. По данным нейросонографического исследования грубой органической патологии центральной нервной системы также не было выявлено ни у одного ребенка. Нервно-психическое развитие детей, инфицированных ВСГ, характеризовалось отсутствием серьезных отклонений и протекало соответственно возрасту в 95% случаев. Среди отклонений в нервно-психическом развитии наблюдались задержка становления стато-моторных функций в 1-м полугодии и предречевого и речевого развития – во 2-м.
Чтобы выявить роль герпесвирусов в заболеваемости детей 1 года жизни, мы провели сравнительный анализ частоты основных заболеваний в обеих группах.
Среди соматической патологии наиболее часто встречались заболевания органов пищеварения, такие, как нейровегетативные дисфункции желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции (лактазная недостаточность) и дисбактериоз кишечника с нарушением биоценоза кишечника I-II степени. Частота их была приблизительно одинаковой в обеих группах (см. табл. 5).
Среди других заболеваний раннего возраста больше, чем у половины детей наблюдался рахит 1 степени. В I группе он диагностировался у 58% детей, во II группе – у 56% детей. По-видимому, проявления гиповитаминоза Д были обусловлены бурным физическим развитием у большинства наблюдаемых нами детей.
Частота детской экземы или атопического дерматита в I группе составляла 37,2%, во II группе – 21,9%. С возрастом частота данной патологии увеличивалась. Отмечено, что чаще атопический дерматит наблюдался у детей, имевших выраженную токсическую эритему в раннем неонатальном периоде. Сочетанное поражение желудочно-кишечного тракта и кожи было выявлено в 32,6% случаев в I группе и в 18,8% случаев во II группе.
Гематологические изменения в виде анемии отмечались у 13,9% детей I группы и у 9,4% детей II группы. С возрастом число детей, страдающих анемией, увеличивалось, пик заболеваемости приходился на второе полугодие. Известно, что причиной анемизации детей в этом возрасте является повышенная потребность в железе в связи с ускоренными темпами роста.
Обращает на себя внимание достаточно высокая частота гемангиом, причем в группе детей, внутриутробно инфицированных герпесвирусами, она была в 2 раза выше, чем в группе неинфицированных детей (14% и 6% соответственно).
Патология со стороны мочевыделительной системы была представлена, в основном, периодической лейкоцитурией и пиелэктазией, которая была диагностирована при УЗИ почек у 1 ребенка, инфицированного ВПГ-1,2 и у 7 неинфицированных детей. Причем из этих детей только 2 были рождены матерями, получавшими ацикловир во время беременности, что, по-видимому, опровергает тезис нефротоксического воздействия препарата на почки плода.
При УЗИ органов брюшной полости, диагностировалась достаточно высокая частота увеличения поджелудочной железы. В возрасте до 3 месяцев увеличение поджелудочной железы отмечалось у 26% детей, инфицированных ВСГ, и у 21% неинфицированных детей. В возрасте старше 4 месяцев частота обнаружения данной патологии увеличилась и составила 38,5% и 40 % соответственно, а в возрасте старше 1 года 68% и 57%. Возможно, увеличение размеров поджелудочной железы могло быть вызвано ее внешнесекреторной недостаточностью вследствие синдрома мальабсорбции (лактазной недостаточности), а также в результате инактивации панкреатических ферментов в тонкой кишке при дисбактериозе кишечника.
Оценка физического развития детей проводилась в те же возрастные периоды, что и нервно-психического.
В первые 3 месяца жизни среднее гармоничное развитие имели 52,3% детей I группы и 39% – II группы. С возрастом процент гармонично развитых детей увеличивался и к 12 месяцам составлял 91,3 % в I группе и 79% – во II группе.
В возрасте 3 месяцев дисгармоничное развитие наблюдалось у 3 детей I группы и у 2 детей II группы. К концу 1-го года жизни только у 1 ребенка II группы, страдающего прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом (редким наследственным заболеванием), отмечалась гипотрофия 1 степени. К 2 годам жизни детей с дисгармоничным физическим развитием не было выявлено ни в одной группе.
Гармоничное (высокое, выше среднего, низкое и ниже среднего) развитие регистрировалось на 1-м году жизни у 8,6% детей I группы и у 12% детей II группы. К 2 годам число детей с антропометрическими параметрами, характеризующими гармоничное физическое развитие (высокое, выше среднего, низкое и ниже среднего) увеличилось до 15,1% и до 14,2% в I и во II группах соответственно. Среди отклонений в физическом развитии преобладали дети с высоким и выше среднего гармоничным развитием.
Таким образом, оценивая физическое развитие обследованных детей, мы отметили, что большинство детей в обеих группах имели нормальное физическое развитие (т. е. среднее, гармоничное). Отклонения в физическом развитии, зарегистрированные у 19% детей I группы и у 36% детей II группы, были не за счет снижения, а, в основном, за счет превышения ростовых показателей по сравнению со среднестатистическими данными центильных таблиц (т. е. выше среднего или высокое), а также несоответствия массы высокому росту (дисгармоничное). Возможно, что отклонения в физическом развитии в сторону завышения массо-ростовых показателей могли быть обусловлены комплексом иммуностимулирующей и витаминотерапии матерей во время беременности.
Таким образом, катамнез, проведенный в первые 2 года жизни детей, с лабораторно подтвержденным внутриутробным инфицированием герпесвирусами, родившихся от матерей, наблюдавшихся во время беременности в МГПЦ, не выявил каких-либо неблагоприятных последствий ни со стороны соматического, ни со стороны неврологического статуса. По нашим данным, для этих детей характерна та же патология, которая встречается у большинства детей раннего возраста и не является проявлением латентной формы герпесвирусной инфекции.
Транзиторные нарушения, выявленные у наблюдаемых нами детей, в том числе и с лабораторными признаками внутриутробного инфицирования, были связаны с хронической внутриутробной гипоксией.
В этой связи, полученные нами данные, позволяют заключить, что дети, внутриутробно инфицированные ВСГ, родившиеся от матерей, получавших комплекс лечебно-профилактических мероприятий во время беременности, не нуждаются в проведении специфической противовирусной химиотерапии. Однако высокая частота функциональных отклонений требует проведения реабилитационных мероприятий до полной нормализации неврологического и соматического статуса. Дети от матерей с герпесвирусной инфекцией, а также дети, внутриутробно инфицированные ВСГ, должны находиться на диспансерном учете с ежемесячным контролем анализов мочи и крови, проведением УЗИ головного мозга, органов брюшной полости и почек, а также консультацией невропатолога, нефролога, окулиста, логопеда и других специалистов по показаниям.
Проведенное нами исследование показало, что в настоящее время, к сожалению, не существует надежных лабораторных методов прогнозирования внутриутробного и интранатального инфицирования. Поэтому оценка эффективности методов перинатальной профилактики и лечения у женщин с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией достаточно затруднена.

Н. Володин, Д. Дегтярев, И. Ковтун
(Российская ассоциация специалистов
перинатальной медицины) 16.12.2012