Механизмы резистентности микроорганизмов

Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам

Общие закономерности

Основой терапевтического действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения более или менее специфичного для микроорганизмов метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной:

– Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная рези-стентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.

– Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы антибиотикоустойчивости бактерий:

Модификация мишени действия. Инактивация антибиотика. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс). Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. Формирование метаболического “шунта”. Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам отдельных групп

b-лактамные антибиотики

Ферментативная инактивация. Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к b-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей b-лактамного кольца ферментами b-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам:

Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени). Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри - и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной — наблюдают распространение резистентного клона. Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.

b-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus.

Все известные в настоящее время b-лактамазы делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и выраженной гомологией. Предполагается, что b-лактамазы классов А, С и D эволюционировали из бактериальных пенициллиносвязывающих белков в почвенных экосистемах в результате селективного прессинга b-лактамных антибиотиков, продуцируемых некоторыми микроорганизмами, b-лактамазы перечисленных классов относятся к ферментам “серинового” типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента). Ферменты класса В относятся к металлоэнзимам, поскольку в качестве кофермента в них присутствует атом цинка, их происхождение менее ясно.

Наиболее важные группы ферментов и их свойства приведены в табл. 1.

К наиболее распространенным ферментам относятся стафилококковые b-лактамазы (встречаются у 60–80 % штаммов) и b-лактамазы широкого спектра грамотрицательных бактерий (среди штаммов E. coli встречаются в 30–40% случаев). Несмотря на широкое распространение перечисленных ферментов, они не представляют серьезной проблемы для терапии, поскольку многие современные b-лактамы (цефалоспорины II— IV поколений, ингибиторозащищенные пенициллины, карбапенемы) не чувствительны к гидролизу.

В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные БЛРС грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и, в меньшей степени, IV поколения. Рутинные методы оценки антибиотикочувствительности очень часто не выявляют этот механизм устойчивости. Чаще всего БЛРС встречаются у микроорганизмов рода Klebsi-ella, достаточно часто у Е. соli и Proteus spp., реже у других грамотрицательных бактерий. В России, в отдельных лечебных учреждениях, частота распространенности этих ферментов среди клебсиелл достигает 90 %.

При тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных Enterobacter spp., Citrobacter spp. и некоторыми другими микроорганизмами, в процессе лечения цефалоспоринами III поколения примерно в 20 % случаев формируется резистентность к этим антибиотикам, обусловленная гиперпродукцией хромосомных b-лактамаз класса С. В таких ситуациях эффективность сохраняют цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. К неблагоприятным тенденциям, наблюдаемым в последнее время, следует отнести мобилизацию ферментов класса С на плазмиды, что создает реальные предпосылки для их широкого распространения.

Хромосомные b-лактамазы класса В, разрушающие карбапенемы, распространены среди редких видов микроорганизмов, например, S. maltophilia.

Снижение проницаемости внешних структур грамотрицательных бактерий. Внешняя мембрана грамотрицательных микроорганизмов является препятствием для проникновения b-лактамов внутрь клетки. Транспорт антибиотика через внешнюю мембрану к чувствительным мишеням осуществляется через воронкообразные белковые структуры, получившие название “порины” или “пориновые каналы”. В результате мутаций возможна полная или частичная утрата поринов, приводящая к выраженному в различной степени снижению чувствительности к b-лактамам. Указанный механизм устойчивости встречается практически среди всех грамотрицательных бактерий, обычно в сочетании с другими механизмами.

Активное выведение b-лактамов из микробной клетки. Ранее считалось, что b-лактамы активно не выводятся из микробной клетки, однако в последние годы появились сообщения о наличии у P. aeruginosa транспортных систем, осуществляющих активное выведение ряда из них и, прежде всего, карбапенемов.

Модификация мишени действия. Мишенями действия b-лактамов являются ферменты — ПСБ, участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий. В результате модификации у некоторых ПСБ уменьшается сродство к b-лактамам, что проявляется в повышении МПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Гены модифицированных ПСБ локализованы на хромосомах.

Устойчивость стафилококков (S. aureus и КНС) обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ (ПСБ2а).

- Маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллину или оксациллину.

- Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях MRSA, все b-лактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии.

- Частота распространения MRSA в некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии в России превышает 50–60 %, что создает крайне серьезные проблемы для терапии.

Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ, чужеродной ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными b-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам. К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о сохранении клинической эффективности b-лактамов при инфекциях ДП, вызываемых штаммами с промежуточным уровнем устойчивости, однако при инфекциях ЦНС (менингитах) эффективность этих антибиотиков явно снижается. Накопленные данные послужили основанием для пересмотра критериев чувствительности пневмококков к амоксициллину, обсуждается целесообразность изменения критериев чувствительности к пенициллину.

Данные о частоте распространения в России пенициллинорезистентных пневмококков ограничены. В Москве, в период с 1998 г. по 2001 г., частота встречаемости штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину колебалась в пределах 10–22 %. При этом высокий уровень устойчивости отмечали не более чем у 1–2 % штаммов.

Среди грамотрицательных бактерий устойчивость, связанная с модификацией ПСБ, встречается редко. Определенное значение этот механизм устойчивости имеет у Н. influenzae и N. gonorrhoeae. Такие микроорганизмы проявляют устойчивость не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторозащищенным препаратам.

Аминогликозиды

Ферментативная инактивация. Основным механизмом устойчивости к аминоглико-зидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Описаны три группы АМФ, осуществляющих инактивацию аминогликозидов путем их связывания с различными молекулами: ААС — присоединяющие молекулу уксусной кислоты, АРН — присоединяющие молекулу фосфорной кислоты, нуклеотидил - или ANT — присоединяющие молекулу нуклеотида аденина.

Общее число описанных АМФ превышает 50, каждый из них характеризуется более или менее уникальным субстратным профилем. Гены ферментов локализуются, как правило, на плазмидах, что приводит к быстрому внутри - и межвидовому распространению устойчивости. Среди грамположительных и грамотрицательных бактерий распространены различные ферменты (табл. 2).

На практике среди грамотрицательных бактерий могут встречаться практически все комбинации устойчивости к отдельным аминогликозидам. Это связано с разнообразием субстратных профилей отдельных ферментов и возможностью наличия у бактерии одновременно нескольких генов АМФ.

Число АМФ, встречающихся у грамположительных бактерий, не столь велико. Определенное клиническое значение имеет распространение среди грамположительных бактерий бифункционального фермента ААС (6')-АРН (2"), разрушающего большинство клинически значимых аминогликозидов, кроме стрептомицина и спектиномицина. Как следует из табл. 2, маркером наличия этого фермента является устойчивость к гентамицину, другие ферменты, распространенные среди грамположительных бактерий, не инактивируют этот антибиотик.

Снижение проницаемости внешних структур. Проникновение аминогликозидов через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложным процессом. Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых микроорганизмов (например, В. cepacia) связана именно с недостаточной проницаемостью для АМП внешней мембраны. Их мутации, приводящие к изменению структуры липополисахарида у Е. coli и P. aeruginosa, могут обусловить значительное повышение устойчивости к аминогликозидам.

Природная устойчивость к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов, которые у анаэробов отсутствуют. По этой же причине факультативные анаэробы в условиях анаэробиоза становятся значительно более устойчивыми к аминогликозидам, чем в аэробных условиях.

Практически важным фактом является природная устойчивость к аминогликозидам стрептококков и энтерококков, связанная с преимущественно анаэробным метаболизмом этих бактерий и, соответственно, невозможностью транспорта антибиотиков к чувствительным мишеням. При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и b-лактамов, последние нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают транспорт аминогликозидов. В результате этого между b-лактамами и аминогликозидами проявляется выраженный синергизм.

Появляются данные о том, что аминогликозиды могут подвергаться активному выведению из микробной клетки.

Модификация мишени действия. Основной мишенью действия аминогликозидов является 30S субъединица бактериальной рибосомы, в некоторых случаях устойчивость может быть связана с ее модификацией. Распространение и клиническое значение устойчивости, связанной с модификацией мишени, незначительно.

Хинолоны/фторхинолоны

Модификация мишени действия. Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация мишеней — двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. ДНК-гираза состоит из двух gyrA и двух gyrB субъединиц (соответствующие гены gyrA и gyrB), топоизомераза IV — из субъединиц раrС и раrЕ (соответствующие гены раrС и раrЕ). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме.

Поскольку топоизомеразы выполняют несколько различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолонов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство. Хинолонов, которые бы проявляли абсолютно одинаковое сродство к обеим топоизомеразам, не существует.

У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У грамположительных бактерий для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, но для спарфлок-сацина и гатифлоксацина — ДНК-гираза. Моксифлоксацин и гемифлоксацин, вероятно, обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам.

Основным механизмом устойчивости к хинолонам является изменение структуры топоизомераз в результате мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен в молекулах ферментов. Аминокислотные замены, в свою очередь, приводят к снижению сродства хинолонов к ферментам и повышению МПК препаратов. Частота возникновения мутаций, вероятно, мало зависит от воздействия хинолонов, однако, формирование устойчивых штаммов возможно лишь в результате селекции на фоне действия препаратов. В подавляющем большинстве случаев устойчивость формируется ступенеобразно. После возникновения и селекции мутаций в генах фермента, являющегося первичной мишенью действия хинолонов, МПК препаратов обычно повышается в 4—8 раз, а антибактериальный эффект проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью. Если воздействие хинолонов на микроорганизм продолжается, то возможно возникновение и селекция мутаций во вторичной мишени и, как следствие, повышение МПК еще в 4—8 раз. У штаммов бактерий с высоким уровнем устойчивости обычно обнаруживают несколько мутаций в генах обеих топоизомераз.

Считается, что фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных.

Важно отметить, что, за некоторыми исключениями, мутации в генах топоизомераз приводят к приблизительно одинаковому снижению сродства к ферментам для всех хинолонов. Однако клиническое значение это приобретает лишь в том случае, если МПК становится выше фармакодинамически обоснованного критерия чувствительности. Так, например, при исходных величинах МПК ле-вофлоксацина и моксифлоксацина в отношении штамма пневмококка 1,0 и 0,12 мг/л, соответственно, снижение сродства хинолонов к топоизомеразе IV в 8 раз приведет к увеличению МПК до 8,0 и 1,0 мг/л. По фармакодинамически обоснованным критериям мутантный штамм окажется устойчивым к левофлоксацину, но сохранит чувствительность к моксифлоксацину.

Активное выведение. В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов. У штаммов с высоким уровнем устойчивости к фторхинолонам этот механизм часто сочетается с модификацией мишеней.

В России устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) является реальной проблемой при лечении нозокоми-альных инфекций. Быстрее всего резистент-ность формируется у штаммов P. aeruginosa. Появляются данные о росте устойчивости к фторхинолонам среди пневмококков.

Макролиды, кетолиды
и линкозамиды

Модификация мишени действия. Основной мишенью действия макролидов, кетолидов и линкозамидов является 5OS субъединица бактериальной рибосомы. Несмотря на различия в структуре, все эти антибиотики имеют общий участок связывания с рибосомой. У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования 23S рРНК. Известно около 20 генов (еm — erythromycin ribosome methylation), кодирующих близкородственные ферменты мети-лазы, они ассоциированы с транспозонами и могут локализовываться как на плазмидах, так и на хромосомах. Метилазы широко распространены среди многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрица-тельных бактерий.

Метилирование мишени действия макролидов обусловливает высокий уровень устойчивости к этим антибиотикам (МПК > 32— 64 мг/л).

Описано два варианта синтеза метилазы: конститутивный и индуцибельный. При конститутивном типе синтез фермента не зависит от внешних условий. Соответственно, бактерии проявляют устойчивость ко всем макролидам и линкозамидам. При индуцибельном типе синтеза фермента для его начала необходима индукция. Синтез стрептококковых метилаз индуцируется всеми макролидами и линкозамидами, соответственно, микроорганизмы проявляют устойчивость ко всем перечисленным антибиотикам. В отличие от этого синтез стафилококковых метилаз способен индуцировать только 14- и 15-членные макролиды, соответственно, микроорганизмы проявляют устойчивость к перечисленным антибиотикам, но сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам и линкозамидам. Таким образом, в клинической практике могут встречаться стафилококки, устойчивые как ко всем макролидам и линкозамидам, так и только к 14- и 15-членным макролидам.

У ряда микроорганизмов (S. pneumoniae, Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae, Propionibacterium spp., B. pertussis, H. influenzae, H. pylori) известен и другой механизм модификации мишени для макролидов и линкозамидов — в результате мутаций в V домене 23S рРНК снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко всем макролидам и линкозамидам. Снижение чувствительности к макролидам/линкозамидам штаммов S. pneumoniae, S. pyogenes и S. oralis вызывают также мутации в генах рибосомальных белков L4 и L22.

Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкозамидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая /mef-геном, распространенная среди S. pneumoniae, S. pyogenes и многих других грамположительных бактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК от 1 до 32 мг/л). Линкозамиды и 16-членые макролиды сохраняют активность.

Гены mef локализованы на хромосомах в составе конъюгативных элементов, что обеспечивает достаточно эффективное внутри - и межвидовое распространение. У стафилококков и энтерококков активное выведение макролидов, но не линкозамидов осуществляют транспортные системы другого типа, кодируемые генами msr. Существуют также транспортные системы, осуществляющие избирательное выведение некоторых макролидов, например, линкомицина или олеандо-мицина.

Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и линкозамиды, описаны среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Некоторые из них обладают широким субстратным профилем (макролидфосфотрансферазы Е. coli и Staphylococcus spp.), другие инактивируют только отдельные антибиотики (эритромицин-эстеразы, распространенные среди семейства Enterobacteriaceae, линкомицинацетилтрансферазы стафилококков и энтерококков). Клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико.

Роль отдельных механизмов резистентно-сти к макролидам не равноценна. Накапливаются данные о том, что при инфекциях, вызываемых S. pneumoniae и S. pyogenes, c устойчивостью, обусловленной активным выведением, некоторые макролиды могут сохранять клиническую эффективность.

В России устойчивость к макролидам и линкозамидам закономерно распространена среди MRSA. Среди метициллиночувстви-тельных стафилококков частота устойчивости, как правило, не превышает 10 %.

В Европе и других регионах в последние годы наблюдается тенденция к росту устойчивости к макролидам среди S. pyogenes, S. pneumoniae, что связывают со значительным увеличением объема применения современных макролидов (азитромицина, кларит-ромицина, рокситромицина) в качестве препаратов выбора для лечения инфекций ДП легкой степени. Целесообразность такого расширения показаний вызывает дискуссии.

Надежных данных о многолетней динамике устойчивости S. pneumoniae и S. pyogenes к макролидам в России нет. В Москве в период с 1998 г. по 2001 г. уровень устойчивости пневмококков к макролидам колеблется в пределах 8–12 %, преобладающим механизмом является активное выведение. Устойчивость достигает 18 %, во всех случаях она связана с активным выведением. Фиксируемый в последние годы уровень частоты устойчивости должен вызывать настороженность.

Тетрациклины

Активное выведение. Этот механизм является наиболее распространенным среди грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Детерминанты резистентности обычно локализованы на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри - и межвидовое распространение. Часть генов и соответствующие белки (TetA — TetE) распространены среди грамотрицательных бактерий, другие (TetK, TetL) — среди грамположительных.

Защита рибосомы. Известно семейство защитных белков, которые позволяют бактерии синтезировать белок, несмотря на связывание с рибосомой молекулы тетрациклина. Механизм подобной защиты неизвестен. Описано по меньшей мере 5 генов, кодирующих защитные белки, они распространены среди грамотрицательных и грамположительных бактерий и детерминируют устойчивость ко всем тетрациклинам.

Частота устойчивости к тетрациклинам среди клинически наиболее значимых микроорганизмов достаточно высока, что не позволяет рассматривать их как средства выбора для лечения большинства инфекций.

Гликопептиды

Модификация мишени действия. Механизм действия гликопептидов заключается в блокировании завершающей стадии синтеза пептидогликана путем связывания молекулы антибиотика с концевыми аминокислотами в боковой пептидной цепочке (D-аланин-D-аланин).

Механизм устойчивости к гликопептидам наиболее детально изучен у энтерококков, он связан с синтезом бактериями модифицированной боковой полипептидной цепи.

Известны три фенотипа устойчивости: VanA, VanB и VanC. Детерминанты устойчивости фенотипа VanA локализуются на плазмидах, а фенотипа VanB — в основном, на хромосомах. Для фенотипа VanA характерен высокий уровень устойчивости к ванкомицину и тейкопланину, для VanB — вариабельная резистентность к ванкомицину и чувствительность к тейкопланину. Фенотип VanC характерен для Е. gallinarum, E. casseliflavus и Е. flavescens, проявляющих природно низкий уровень устойчивости к ванкомицину.

Резистентность энтерококков к гликопептидам является серьезной проблемой в ОРИТ в США и Западной Европе. Чаще всего устойчивость отмечают у штаммов Е. faecium, ее частота может достигать 15–20 %. Достоверных данных о выделении VRE в России нет.

Сообщения о выделении единичных штаммов метициллинорезистентных и метициллиночувствительных S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (GISA) начали появляться в различных странах с 1997 г. Для штаммов со сниженной чувствительностью характерно утолщение клеточной стенки, уменьшение аутолитической активности. Обсуждается возможность избыточной продукции мишеней действия гликопептидов. Снижение чувствительности к гликопептидам было описано ранее среди КНС.

На практике, при выделении ванкомици-норезистентных энтерококков и стафилококков, необходимо проявлять настороженность, тщательно проверять чистоту исследуемой культуры и точность ее идентификации. Так, необходимо иметь в виду, что некоторые грамположительные бактерии (Lactobacillus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp.) обладают природной устойчивостью к гликопептидам.

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Сульфаниламиды и триметоприм блокируют различные этапы одного метаболического пути бактерий — синтез фолиевой кислоты, благодаря чему между ними отмечается выраженный синергизм. Сульфаниламиды — структурный аналог ПАБК — являются конкурентными ингибиторами дигидроптероатсинтетазы. Триметоприм подавляет активность дигидрофолатредуктазы.

Формирование метаболического шунта. Резистентность к триметоприму может являться результатом приобретения генов дигидрофолатредуктазы, нечувствительной (или малочувствительной) к ингибиции, а устойчивость к сульфаниламидам — генов дигидроптероатсинтетазы. Известно несколько типов каждого из устойчивых ферментов, но их происхождение не совсем ясно.

Гены ферментов, устойчивых к ингибиро-ванию, часто находятся в составе подвижных генетических элементов (транспозонов) в ассоциации с генами, детерминирующими устойчивость к другим антибиотикам.

Модификация мишени действия. Устойчивость может также сформироваться в результате мутаций в генах указанных ферментов.

Хлорамфеникол

Ферментативная инактивация (ацетилиро-вание) является основным механизмом устойчивости к хлорамфениколу. Гены ферментов — хлорамфениколацетилтрасфераз, как правило, локализуются на плазмидах и входят в состав транспозонов в ассоциации с генами устойчивости к другим АМП.

Полимиксины

Полимиксины оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии, нарушая целостность цитоплазматической мембраны, действуя подобно поверхностно-активным веществам. Приобретенная устойчивость отмечается редко.

Нитрофураны

Механизм действия нитрофуранов изучен недостаточно полно. Считается, что приобретенная устойчивость к этим препаратам встречается крайне редко, о ее механизмах можно судить лишь предположительно.

Нитроимидазолы

Нитроимидазолы активируются в микробной клетке ферментом нитроредуктазой, возникающие при этом свободные радикалы, повреждают ДНК бактерий. Устойчивость у подавляющего большинства анаэробных бактерий отмечается крайне редко и не имеет практического значения.

Реальные проблемы возникают при развитии устойчивости у Н. pylori, обусловленной инактивацией нитроредуктазы в результате мутаций в соответствующих генах.

Множественная устойчивость, связанная со снижением проницаемости

Снижение проницаемости внешних структур бактериальной клетки является наименее специфичным механизмом устойчивости и обычно приводит к формированию устойчивости одновременно к нескольким группам антибиотиков.

Чаще всего причиной этого явления становится полная или частичная утрата порино-вых белков. Кроме этого, относительно хорошо изучена система MAR (multiple antibiotic resistance — множественная устойчивость к антибиотикам). На фоне применения тетра-циклинов или хлорамфеникола формируется устойчивость не только к этим антибиотикам, но и к b-лактамам и хинолонам. Активация MAR системы приводит к одновременному уменьшению количества одного из пориновых белков (OmpF) и повышению активности одной из систем активного выведения.

Снижение проницаемости за счет утраты или уменьшения количества пориновых белков встречается в ассоциации с продукцией БЛРС. Утрата одного из пориновых белков (D2) P. aeruginosa приводит к избирательному снижению чувствительности микроорганизма к имипенему.

Из сборника “Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии”, под редакцией академика
Л. С. Страчунского

16.12.2012