Грипп и орви у детей

Главный детский инфекционист Минздрава Российской Федерации, академик РАМН, профессор В. Учайкин

Крупнейший конгресс, посвященный детским инфекционным заболеваниям, с успехом прошел недавно в Москве и собрал педиатров-инфекционистов из многих городов России и СНГ. Один из симпозиумов, который был проведен в рамках конгресса, вызвал наибольший интерес у врачей, так как затронул наиболее актуальную на сегодняшний день гриппозно-вирусную тему. О возможностях и перспективах противовирусной терапии в педиатрии участникам симпозиума рассказал Главный педиатр-инфекционист России, академик РАМН В. Учайкин.

По статистике, инфекции лидируют в общей структуре детской заболеваемости. Грипп и ОРВИ – самые частые инфекции у детей – составляют 90% случаев всех инфекционных заболеваний детского возраста и 70% всех детских болезней. Соотношение гриппа и других респираторных инфекций, по данным многолетних наблюдений, примерно равно 1:5. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что в среднем каждый ребенок переносит от 3 до 5 эпизодов ОРЗ в год.

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) и грипп занимают ведущее место в структуре детской инфекционной патологии (70–95 %). Среди 250 различных возбудителей, описанных в качестве этиотропного фактора ОРЗ, наиболее значимыми являются ортомиксовирусы, парамиксовирусы, пикорнавирусы, аденовирусы, коронавирусы и представители семейства Mycoplasmataceae. Нередко, до 30% случаев, имеет место сочетанная вирусно-вирусная и/или вирусно-бактериальная инфекция.

Для этих заболеваний характерны как спорадические случаи, так и вспышки, вплоть до эпидемий и даже пандемий. В итоге, дети часто болеют ОРЗ, что выдвигает эту проблему в число наиболее актуальных в педиатрии. Особо с учетом того обстоятельства, что с ОРЗ нередко ассоциируются неотложные состояния в виде синдрома крупа, бронхиолита, бронхообструктивного синдрома, обострений бронхиальной астмы и других, представляющих угрозу для жизни и ведущих к значительным моральным и материальным затратам.

Для лечения ОРЗ и гриппа в основном используют симптоматические и патогенетические средства. В последние годы для этих целей предлагаются многочисленные иммунокорректоры – индукторы системы интерферона. Теоретические предпосылки для такого подхода вполне очевидны, они основаны на представлении о ведущей роли иммунной системы в развитии инфекционного заболевания. В соответствии с этими представлениями вполне логично для достижения терапевтического эффекта назначать лекарства, стимулирующие как общий, так и местный иммунитет и, в первую очередь, систему интерферона, играющую ведущую роль в санации при вирусных заболеваниях. Очевидно, что такой подход вполне оправдан и перспективен. Вместе с тем, придавая большое значение в элиминации возбудителя характеру иммунологического реагирования, мы все же полагаем, что наиболее короткий и возможно самый эффективный путь лечения вирусных инфекций возможен при воздействии на этиологический фактор, за счет подавления его репликации на уровне первичного региона (тронного органа). В этом случае привлекает внимание новый отечественный противовирусный препарат Альгирем, который представляет собой новую форму Ремантадина в виде 0,2% сиропа, содержащего в 5 мл 10 мг ремантадина гидрохлорида и 3 г сахара.

Альгирем относится к группе противогриппозных препаратов, блокирующих М-каналы. Противовирусный эффект реализуется путем блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Являясь слабым основанием, повышает рН эндосом, имеющих мембрану вакуолей и окружающих вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая, таким образом, передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Альгирем также угнетает выход вирусных частиц из клетки, т. е. прерывает транскрипцию вирусного генома. Ингибируя репликацию вирусов Альгирем в то же время не влияет на выработку антител. Тем не менее, по мнению ряда ученых, у респираторных вирусов может развиваться резистентность к ремантадину (Альгирему), частота которой достигает 30%.

Основная цель наших исследований – изучение терапевтической эффективности и безопасности препарата Альгирем при ОРЗ и гриппе у детей раннего возраста.

Под нашим наблюдением находилось 70 больных со среднетяжелыми формами гриппа и ОРЗ в возрасте от 10 месяцев до 10 лет. Все больные поступили в стационар в первые 1–2 дня от начала заболевания и получали общепринятую базисную терапию: щелочные ингаляции, муколитические, десенсибилизирующие препараты, сосудосуживающие капли в нос. Из них 40 больных в качестве единственного средства этиотропной терапии получали Альгирем (основная группа) и 30 больных – вышеуказанную базисную терапию (группа сравнения). В связи с развитием бактериальных осложнений в течение гриппа и ОРЗ 15 детям основной группы и 13 из группы сравнения была назначена антибактериальная терапия. Подбор больных проводился по случайному алфавитному признаку.

Режим дозирования препаратов:

Альгирем

Возраст 1–3 года:

в I день по 10 мл сиропа (20 мг ремантадина гидрохлорида) 3 раза в день (суточная доза – 60 мг);

во II и III дни – по 10 мл 2 раза в день (суточная доза – 40 мг);

на IV день – 10 мл 1 раз в день (суточная доза — 20 мг).

Возраст 3–7 лет:

в I день по 15 мл сиропа (20 мг ремантадина гидрохлорида) 3 раза в день (суточная доза – 90 мг);

во II и III дни – по 15 мл 2 раза в день (суточная доза – 60 мг);

на IV день – 15 мл 1 раз в день (суточная доза – 30 мг).

Группы больных были сопоставимы для статистической обработки по возрасту, этиологии и тяжести заболевания.

Табл. 1
Сопутствующая патология у детей с гриппом и ОРЗ

Наличие сопутствующих патологий Основная группа Альгирем (п=40) Группа сравнения (п=30) Всего (п=70) ОРЗ 28 21 49 Грипп 12 9 21 Стеноз гортани I степени 35 21 56 Стеноз гортани II степени 5 9 14 Отит 9 7 16 Обструктивный синдром 3 3 6 Хронический тонзиллит 2 2 4 Атопический дерматит 5 3 8 Заболевания ЖКТ 4 3 7

Из представленных данных (табл. 1) видно, что у детей с ОРЗ и гриппом развивались осложнения в виде синдрома крупа, который в большинстве случаев протекал со стенозом гортани I степени; в 22,9% случаев развивался отит; 42,7% детей относились к категории часто и длительно болеющих; в 11,4% случаев регистрировался атопический дерматит; в 10% – изменения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде дискинезии желчных путей, дисбиоза со стороны кишечника и реактивных изменений поджелудочной железы по данным УЗИ-исследования брюшной полости.

Табл. 2
Клинические симптомы гриппа и ОРЗ у детей, леченных Альгиремом

Продолжительность клинических симптомов
(в днях) Основная группа Группа контроля Альгирем + симптоматическое лечение, п = 25 M±m Симптоматическое лечение, n = 17 M ± m 1. Температура тела > N 1,5 ± 0,6* 2,2 ± 0,8 2. Затрудненное носовое дыхание 2,6 ± 1,1 3,3 ± 1,2 3. Серозное отделяемое из носа (ринит) 1,9 ± ОД** ЗД ± 0,4 4. Отечность слизистой носа 2,7 + 1,2* 3,4 ± 1,4 5. Гиперемия зева 2,9 ± 1,1* 5,1 ± 1,3 6. Явления фарингита 2,8 ± 1,4 4,6 ± 1,3 7. Увеличение небных миндалин 3,6 ± 1,0 4,4 ± 0,9 8. Осиплость голоса 1,8 ± 0,3 1,9 + 0,06 9. Сухой кашель 2,1 ± 1,2 3,1 ± 1,6 10. Влажный кашель 2,7 ± 0,7 3,4+ 1,4 11. Стеноз гортани 1,2 ± 0,3* 2,1+ 0,5 12. Увеличение пер. лимфоузлов 3,6 + 1,4 4,5 + 1,6 13. Снижение аппетита 1,5 ± 0,2 1,7 ± ОД 14. Слабость 1,1 ± 0,2 1,2 ± 0,1 15. Снижение физической активности 1,2 ± 0,2 1,5 ± 0,2

Достоверность различий: * – р < 0,05

Из приведенных данных (табл. 2) видно, что продолжительность лихорадки сокращалась в 1,5 раза; явления ларингита в 1,7 раза; ринита в 1,6 раза; на фоне лечения Альгиремом продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся к концу 3 дня заболевания, а в группе сравнения к 4-му. Максимальный клинический эффект среди больных ОРЗ с синдромом крупа отмечен у 57% детей уже на 2 сутки приема препарата. В эти же сроки у 44% детей отмечалось изменение плотности мокроты в пользу ее разжижения, в то время как в группе сравнения эти изменения регистрировались только у 41% детей. Исчезновение грубого сухого кашля на 2-й день терапии Альгиремом регистрировались у 43% детей, независимо от степени стеноза, а в группе контроля только у 37%. Значимой разницы в проявлениях интоксикационного синдрома (недомогание, снижение аппетита, слабость, снижение физической активности) выявлено не было. У больных гриппом и ОРЗ с бактериальными осложнениями, леченных Альгиремом в сочетании с антибиотиками, также достоверно укорачивалась продолжительность клинических симптомов заболевания при сокращении сроков антибиотикотерапии.

Табл. 3
Клинические симптомы гриппа и ОРЗ с бактериальными осложнениями у детей, леченных Альгиремом и антибактериальными препаратами

№ Продолжительность клинических симптомов (в днях) Основная группа
Альгирем + антибиотики, n = 15 М ± т Группа контроля
Базисная терапия + антибиотики, n = 13 М±т 1. Температура тела > N 2,7 ± 1,0* 4,1 ± 0,8 2. Затрудненное носовое дыхание 4,3 ± 0,9 5,6 ± 0,7 3. Серозное отделяемое из носа (ринит) 3,8 ± 0,3* 6,4 ± 0,8 4. Отечность слизистой носа 3,7 + 1,1 5,2 + 1,3 5. Гиперемия зева 3,6 ±1,1 5,1 + 1,0 6. Явления фарингита 4,8 ± 1,1 6,8 ± 1,1 7. Увеличение небных миндалин 4,1 ± 1,1 6,2 ±1,2 8. Осиплость голоса 2,8 ± 0,2 3,7± 0,07 9. Сухой кашель 3,9 ± 1,3 5,3 + 1,2 10. Влажный кашель 3,4 ± 0,4* 6,2 ± 1,3 11. Стеноз гортани 1,9 + 0,4* 3,2 + 0,6 12. Увеличение пер. лимфоузлов 3,7 ± 1,4 4,6 ± 1,6 13. Снижение аппетита 1,7 ± 0,2 2,9 ± 0,1 14. Слабость 2,4 + 0,15 3,8 + 0,3 15. Снижение физической активности 2,4 ± 0,3 3,9 ± 0,2

Из полученных данных (табл. 3) видно, что продолжительность лихорадки уменьшилась в 1,5 раза; явления ларингита – в 1,3 раза; ринита – в 1,7 раза; продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся на фоне лечения Альгиремом в сочетании с антибиотиками, в среднем, с 3 дня, а в группе контроля – с 5 дня.

В длительности проявления интоксикационного синдрома (недомогание, снижение аппетита, слабость, снижение физической активности) отмечалась тенденция к их уменьшению у детей, получающих Альгирем.

Переносимость препарата у всех детей была хорошей. Побочных реакций в виде появления аллергической сыпи или обострений атопического дерматита, а также болей в животе, явлений диспепсии, связанных с введением Альгирема, не отмечалось. Дети с удовольствием принимали препарат, так как его вкусовые качества не соответствовали вкусу лекарства.

Табл. 4
Показатели общего анализа крови до и через 4 дня после получения Альгирема

№ Показатели Норма (для детей старше 2-х лет) Альгирем До Через 4 дня 1. Гемоглобин (г/л) 110–160 116 ± 6,8 122 ± 6,9 2. Количество лейкоцитов (Ю9) 6,2–17 6,4 + ЗД 7,1 ± 3,6 3. Количество эритроцитов (1012) 3,8–5,5 4,62 ± 0,9 5,12 ± 0,8 4. Количество тромбоцитов (109) 150–450 255 + 12,8 324 ± 14,6 5. Цветной показатель 0,86–1,05 0,95 ± 0,03 0,89 ± 0,03 6. Скорость оседания эритроцитов (мм/час) 5–15 8 ± 2,4 12 + 3,1 7. Лейкоцитарная формула: (%) 8. Нейтрофилы 60 9. Лимфоциты 30 10. Палочкоядерные 1–6 1 ± 0,01 2 + 0,03 11. Сегментоядерные 47–72 29 ± 8,1 36 ± 7,6 12. Эозинофилы 0,5–5 1 ± 0,02 2 + 0,01 13. Базофилы 0–1 3 ± 0,02 2 + 0,01 14. Лимфоциты 19–37 62 + 1 753 55 ± 16,4 15. Моноциты 1–5 4 ± 1,4 3 ± 1,3

Табл. 5
Показатели общего анализа мочи до и через 4 дня после назначения Альгирема

№ Показатели Норма Альгирем До Через 4 дня 1.. Относительная плотность внутренней порции 1002–1030 1013 ± 162 1017 ± 368 2. Цвет Соломенно-желтый Желтый Желтый 3. Прозрачность Слегка мутная Прозрачная Прозрачная 4. Реакция Нейтральная, слабокислая,

слабощелочная, 6,25 ± 0,36 Слабокислая Слабокислая 5. Белок Отсутствует или следы Нет Нет 6. Сахар Отсутствует (не более 0,2%) нет Нет 7. Ацетон Отсутствует Нет Нет 8. Кетоновые тела Отсутствуют

(не более 50 мг/сут) Нет Нет 9. Уробилиновые тела Отсутствуют

(не более 6 мг/сут) Нет Нет 10. Билирубин Отсутствует Нет Нет 11. Аммиак Отсутствует Нет Нет 12. Порфобилиноген До 2 мг/л Нет Нет 13. Гемоглобин отсутствует Нет Нет

Выраженных изменений со стороны периферической крови и мочи в динамике наблюдения выявлено не было (Табл. 4, 5).

Как видим (табл. 4), на фоне приема Альгирема угнетения эритролоэза, лейкоцитоза или лейкопении, нарушений в системе свертывания крови и в лейкоцитарной формуле не отмечалось.

Как видно из табл. 5, раздражения паренхимы почек и нарушений фильтрации клубочкового аппарата почек на фоне приема Альгирема не отмечалось.

В большинстве случаев клинический эффект на фоне приема Альгирема был отличным.

Таким образом, лечение Альгиремом среднетяжелых форм гриппа и ОРЗ было эффективным у 100% больных. Эффективным мы считали лечение в тех случаях, когда клиническое выздоровление или выраженное улучшение с нормализацией температуры, купированием явлений стеноза гортани и исчезновение симптомов интоксикации наступало до 4-го дня от начала лечения. Клинический эффект как “отличный” оценивался в тех случаях, когда уже на 2-й день лечения наступало существенное изменение в состоянии больного (табл. 6).

Табл. 6
Экспертная оценка клинической эффективности Альгирема у больных гриппом и ОРЗ

Лечение Клинический эффект на 5-й день лечения Всего Отличный Хороший Слабо выражен или отсутствует Альгирем 33 (82%) 7 (18%) 0 40 (100%) Базисная терапия 21 (70%) 9 (30%) 0 30 (100%)

Несмотря на патогенность и инвазивность патогена, решающая роль в развитии инфекционного заболевания принадлежит активности специфического иммунитета и неспецифической резистентности детского организма. Течение инфекционного процесса определяется быстротой и характером взаимодействия возбудителя с клетками-мишенями в месте его проникновения и факторами иммунной защиты, локализованными в интраэпителиальном пространстве слизистых оболочек и региональных лимфоузлах.

На внедрение возбудителя организм отвечает сложной системой защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение его репродукции и последующую элиминацию, а в конечном итоге – на полное восстановление структурно-функциональньгх нарушений, возникающих в ходе инфекционного процесса.

В тех случаях, когда система защиты совершенна, инфекционный процесс может прерваться или, оставаясь локализованным, не сопровождаться развитием выраженных клинических симптомов, т. е. адекватность защитных реакций приводит к быстрой инактивации возбудителя, восстановлению нарушенных функций организма и выздоровлению. Иная картина возникает в организме, высоковосприимчивом к данному возбудителю и не располагающим совершенным механизмом специфической и неспецифической защиты. В таких случаях репродуцировавшиеся во все возрастающем количестве возбудители и продукты их взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками, а также сами разрушенные клетки попадают в кровь, обусловливая развитие тяжелых форм течения болезни, формирование осложнений и возможный неблагоприятный исход.

При гриппе и других респираторных заболеваниях действие вирусов и продуктов их метаболизма в первую очередь влияют на стенку сосудов, что приводит к микроциркуляторным нарушениям, проявляющимся с последующей дилатацией, стазами, тромбозами, повышением проницаемости сосудистой стенки. Расстройства микроциркуляции и непосредственное действие токсинов нарушают нормальную функцию мозговой ткани, легких, почек, печени, надпочечников, т. е. органов и систем, обеспечивающих постоянство гомеостаза организма. Так как входными воротами при ОРЗ является респираторный тракт, то в первую очередь в иммунную реакцию вовлекаются факторы защиты слизистых оболочек полости рта и глотки. Значение местного иммунитета зависит от многих факторов: целостности слизистой оболочки; содержания иммуноглобулинов A, G и М; состава слюны (содержания лизоцима, лактоферрина, нейтрофилов, slgA); состояния лимфоидной ткани.

В случаях несовершенства местных факторов защиты первыми страдают клетки цилиндрического эпителия носовых ходов и трахеи, на которых возбудители фиксируются, проникают внутрь клеток и поражают их. В чрезвычайно короткие сроки развиваются своеобразные патоморфологические изменения. Специфическим для гриппа и, в меньшей степени, для других ОРЗ является деструкция сосудистых стенок, развитие капилляростазов и микродиапедезных кровоизлияний, в связи с чем наблюдается гиперемия слизистых определенного участка респираторного тракта и появление на них сети расширенных мелких кровеносных сосудов и точечных кровоизлияний.

Такие же изменения сосудов и диффузное полнокровие обнаруживаются в легких и других органах. Кроме того, при гриппе обнаруживают деформацию и клеток мерцательного эпителия, образование гигантских одноядерных клеток и гиалиновых мембран. Отчетливо выявляются дистрофические изменения эндотелия легких: потеря микроворсинок, набухание митохондрий, тотальный отек клеток и межклеточных мембран, опустошение осмиофильных пластинчатых телец в альвеолоцитах II типа, что приводит к уменьшению активности сурфактанта, поддерживающего нормальную воздушность и эластичность легочной ткани, а также проницаемость аэрогематического барьера. Таким образом, учитывая вышесказанное необходима ранняя, этиотропная терапия, с включением в нее наиболее эффективных препаратов.

Полученные нами результаты позволяют высказаться о преимуществе применения этиотропного препарата при лечении гриппа и ОРЗ перед традиционной базисной терапией, способствующего уменьшению вирусной репликации в очаге поражения слизистой ротоглотки в короткие сроки от начала заболевания, что способствует сокращению продолжительности симптомов болезни и сроков пребывания в стационаре. Полученный клинический эффект на фоне приема Альгирема связан не только с ингибированием репликации вирусов, но и с тем, что препарат оказывает антитоксическое и иммуномодулирующие действие. Антитоксическое действие связано с ингибированием ранней стадии специфической репродукции (после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК), а иммуномодулирующее – с индукцией выработки альфа - и гамма-интерферонов, увеличением функциональной активности лимфоцитов – естественных киллеров (NK-клеток), Т - и В-лимфоцитов. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь и быстро проникает в секреты дыхательных путей, что способствует изменению плотности мокроты в пользу ее разжижения в течение первых 3-х дней от начала заболевания. Альгирем хорошо переносится: ни в одном случае наблюдения не было отмечено ни аллергических, ни диспептических реакций. Описанные в литературе нежелательные реакции со стороны ЦНС (раздражительность, нарушение концентрации внимания, бессонница) в нашем исследовании не отмечались.

Выводы и предложения

1. У детей с гриппом и ОРЗ терапия Альгиремом способствует достоверному сокращению продолжительности симптомов инфекционного токсикоза, уменьшению воспалительных изменений верхних дыхательных путей, сокращению сроков появления продуктивного кашля с разжижением мокроты.

2. Гиперчувствительности к Альгирему не выявлено, препарат хорошо переносится и не имеет побочных явлений.

3. Выявленная лечебная эффективность Альгирема позволяет рекомендовать его в комплекс базисной терапии у детей с гриппом и ОРЗ.

4. Применение Альгирема не влияет на угнетение “белого” и “красного” ростка кроветворения.

5. Рекомендуемая схема применения препарата:

Для детей от 1-го до 3-х лет:

в I-й день по 10 мл сиропа (20 мг ремантадина гидрохлорида) 3 раза в день (суточная доза – 60 мг);

II-й и III-й дни – по 10 мл 2 раза в день (суточная доза – 40 мг); IV-й день – 10 мл 1 раз в день (суточная доза – 20 мг).

С 3-х до 7-ми лет:

в 1-й день по 15 мл сиропа (20 мг ремантадина гидрохлорида) 3 раза в день (суточная доза – 90 мг);

II-й и III-й дни – по 15 мл 2 раза в день (суточная доза – 60 мг); IV-й день – 15 мл 1 раз в день (суточная доза – 30 мг). 16.12.2012