Острые, хронические и медленные инфекции человека

М. Х. Турьянов, заведующий кафедрой инфекционных болезней РМАПО, член-корреспондент РАМН, профессор

Завершается XX век. Он принес блестящие открытия и достижения в области учения об инфекциях. Благодаря разработке культуральных методов выделения возбудителей (жидкие и твердые питательные среды для бактерий, культуры клеток для вирусов), были открыты тысячи инфекционных агентов, описана клиника, эпидемиология и профилактика конкретных нозологических форм. Выдающиеся открытия микробиологии и создание эффективных антибактериальных препаратов, вкупе с достижениями в создании вакцин, к середине XX века породили иллюзию возможности полного искоренения инфекционных заболеваний в стране и на всей планете. Однако, хорошо известно, что эти планы были не осуществимы. Более того, специалисты ВОЗ констатировали возврат ранее “ликвидированных” заболеваний (дифтерия, туберкулез, сыпной тиф и др.), обозначив их как “вновь появившиеся” болезни. На рубеже 3-го тысячелетия инфекционная патология вновь стала исключительно социально значимой!
Причины этого феномена не вполне ясны. Увеличение инфекционной заболеваемости отмечено в глобальном масштабе. В развивающихся странах она занимает второе место по причинам смертности. Это характеризует значение социальных факторов, которые будут долго действовать и определять географию инфекционной патологии. Экологические и артифициальные факторы привели к значительному росту инфекционной патологии и в развитых странах. Существуют и биологические предпосылки к возрастанию значимости инфекционной патологии. Прогресс молекулярной биологии, разработка новых диагностических технологий коренным образом изменили представления, как о возможном числе возбудителей инфекционных заболеваний, так и формах инфекционного процесса. Отличительной чертой этих технологий является чрезвычайная чувствительность, позволяющая в любых биологических жидкостях, биоптатах, в окружающей среде обеспечить детекцию даже части молекулы ДНК или РНК возбудителя. Применение новых диагностических технологий привело к шокирующим результатам. В отличие от данных, полученных культуральными методами за более чем 100-летнюю историю микробиологии, оказалось, что предел наших знаний о микробном пейзаже окружающей среды не превышает 0,4% от истинного числа микробов! Число бактерий, населяющих организм млекопитающего (в том числе и человека) в 10 раз превышает общее число всех клеток организма. Не удивительно, что только за последние десятилетия открыто более 30 новых возбудителей инфекционных заболеваний! Среди новых инфекционных агентов можно упомянуть возбудителей ВИЧ-инфекции, гепатитов HCV, HGV, TTF. Эти “новые” заболевания, вновь как в средние века, определяют судьбы человечества. Одной из важных проблем в инфектологии является внедрение в клиническую практику новейших диагностических технологий. Это отражается, в том числе на учете и регистрации инфекционных заболеваний. Анализ нозологических форм, показывает, что регистрацией охвачено менее 7% инфекционных заболеваний. Персистенция возбудителей инфекционных заболеваний до сих пор трактуется как “носительство”, что противоречит фактам их активного размножения, патогенетической роли в развитии медленных форм инфекционного процесса.
МЕДЛЕННЫЕ ФОРМЫ – реальный патогенетический механизм формирования хронической соматической патологии.
Самым ярким примером новых заболеваний является ВИЧ-инфекция, коренным образом изменившая представления об инфекционных заболеваниях. Пандемия ВИЧ-инфекции дала мощный импульс к фундаментальным научным исследованиям в области инфекционной патологии.
Остановимся на главных достижениях медицинских и биологических наук, создавших предпосылки к переосмыслению роли инфекционных агентов в клинической медицине. Прежде всего, речь идет о манипуляциях с нуклеиновыми кислотами, с выделением в геномах возбудителей строго специфичных олигонуклеотидных последовательностей (small subunit ribosomal RNA or DNA = ssu rDNA, RNA). Это позволило отдифференцировать бактерии, археобактерии (прокариоты) от эукариотических клеток, составить “геномную библиотеку” на 7000 известных бактерий. Уже сегодня она используется для дифференциального анализа при выявлении новых возбудителей, отслеживания мутантов.
На технологии геномного секвенирования были разработаны:
- Полимеразная цепная реакция;
- Разветвленная ПЦР (открытие возбудителей бациллярного ангиоматоза, болезни Уипла, хантавируса (тяжелый респираторный дистресс);
- Репрезентативный дифференциальный анализ (герпес вирус 8-го типа – возбудитель саркомы Капоши);
- Трансгенные животные и модели с методикой knockout (изучение функции генов, контролирующих иммунный ответ методом “вышибания генов”);
- Моноклональные антитела к антигенам возбудителя, несущие на себе различные метки (радиоактивные субстанции, флюорохромы, пероксидаза хрена, авидин-биотин-пероксидазные и авидин-стрептовидин-пероксидазные комплексы);
- Электронная иммуногистохимия (субклеточная локализация антигена; оценка экспрессии генов иммуноцитов);
- Метод гибридизации in situ ПЦР, обеспечивающий точную локализацию специфических нуклеотидных последовательностей в известных и неизвестных возбудителях.
Характеризуя состояние научных исследований в области известных нозологических форм, следует отметить роль новых теоретических представлений о молекулярных основах патогенеза. Лиганд-рецепторное взаимодействие – центральный аспект проблемы разработки молекулярных аспектов патогенеза инфекционных заболеваний. В соответствии с этой теорией любой возбудитель способен инициировать инфекционный процесс лишь в случае узнавания и связывания со специфическим, предназначенным для этого возбудителя рецептором. В равной степени постулаты этой теории применимы к эндо-, экзотоксинам возбудителей, воздействию на макроорганизм других факторов вирулентности и патогенности.
Эту биологическую закономерность еще предстоит внедрить в научные разработки в области инфекционной патологии. Уже сегодня очевидны преимущества такого подхода. В частности, при ВИЧ-инфекции установлены рецепторы для оболочечных лигандов ретровируса. Это позволило определить клетки-мишени, что легло в основу клинической диагностики этого заболевания. Исключительно важными являются выводы этой теории для построения принципиально новых схем молекулярных основ патогенеза, терапевтических и профилактических подходов. Третье тысячелетие, на пороге которого мы стоим, будет эпохой победного шествия теории лиганд-рецепторного взаимодействия в области разработок патогенеза и лечения инфекционных заболеваний.
Открытие специализированных рецепторов для дифтерийного экзотоксина в миокарде, периферической нервной системе, тщательные исследования пациентов позволили пересмотреть старые взгляды на терминологию симптомов и синдромов этого заболевания. В частности, не отвечает современным представлениям характеристика термином “осложнения” неврологических и кардиальных проявлений в клинике дифтерии. Они являются закономерными проявлениями циклического интоксикационного процесса и наблюдаются при любой степени тяжести болезни. Трактовку процессов, определяемых ранее термином “осложнения” логичнее характеризовать понятием “висцеральные поражения”. Кроме того, неоправданно патогенез синдромов (висцеральных поражений) связывали с инфекционным воспалением. Комплексные исследования патогистологов, клиницистов не подтвердили роль воспаления в патогенезе интоксикационного синдрома. По этой причине мы ввели термин “патии”, который важен для рациональной терапии.
Деление клинических проявлений на токсические и локализованные формы не оправдано и с лечебной точки зрения. Нами доказано и подтверждено многими исследователями, что при всех клинических вариантах показано однократное внутривенное введение одной лечебной дозы ПДС. Применение нашей рекомендации позволило во всех регионах России резко снизить частоту сывороточной болезни и анафилактических реакций. Отметим и экономические аспекты проблемы, т. к. некоторые авторы вместо 100 тыс. МЕ рекомендовали на курс до 7–12 млн. МЕ.
Чрезвычайная ситуация по дифтерии еще не отменена в восточных регионах нашей страны, что не дает оснований к снижению усилий по борьбе с дифтерией. Дифтерия – яркий пример “вновь появившихся” инфекционных болезней и еще одно доказательство нереальности планов иррадикации инфекционной патологии. Этот термин, скорее политический, нежели биологический. Необходимо постоянно осуществлять эпидемиологический надзор за инфекционными заболеваниями, проводить иммунизацию населения. При таких условиях постоянная циркуляция возбудителя не приведет к заболеваемости. “Вновь появившиеся” инфекционные болезни – это следствие ослабления усилий по борьбе с ними.
Острые кишечные инфекции весьма актуальны для практического здравоохранения. В развивающихся странах она на первом место в структуре причин детской смертности. Основной причиной заболеваемости являются социальные факторы – отсутствие питьевой воды, отвечающее ГОСТу “вода питьевая”, низкий уровень санитарной культуры населения, недостаточная автоматизация и механизация процессов приготовления пищи в учреждениях общественного питания, сложность разработки эффективных вакцин и др. Регидратационная терапия при этих заболеваниях – “золотой стандарт” лечения. Вызывают определенный интерес методы дезинтоксикации при этих заболеваниях. Нами установлены новые биологические свойства липолисахарадного комплекса (эндотоксина) различных энтеробактерий. Известно, что генерализованное нарушение микроциркуляции, характерное для синдрома интоксикации при ОКИ, как правило, сопровождается снижением дезинтаксикационной функции печени. Развивается эндотоксинемия, как за счет иммунного лизиса этиологического агента, так эндотоксина нормальной кишечной флоры.
В экспериментах in vitro и in vivo нами установлена способность эндотоксина активизировать циклооксигеназный комплекс, ответственный за биосинтез простагландинов. Увеличение биосинтеза простаноидов под влиянием эндотоксина в качественном и количественном составе отлично от физиологических значений. Установлена активация PGE-2, ответственного за секрецию электролитов. Рекомендация к назначению индометацина, ингибитора биосинтеза простагландинов, явилось логическим выводом из этих исследований.
Чрезвычайная ситуация по вирусным гепатитам, объявленная в 1996 г. в республике Башкортостан, отразила истинное положение, наблюдаемое в последние годы на всех территориях России. Это позволило создать финансовые условия для перевооружения диагностического процесса, закупки вакцин, активации внимания средств массовой информации и населения к этой проблеме в этой республике. Проблема парентеральных вирусных гепатитов уже превратилась в проблему, угрожающую национальной безопасности России. Произошел сдвиг возрастной структуры заболеваемости ОВГБ. В современных условиях болеют молодые люди. Репродуктивный возраст последних приводит к резкому увеличению врожденных форм вирусных гепатитов, характеризующихся 100% хронизацией, переходом в медленные печеночные и внепеченочные формы. Это произошло в силу многих причин. Социально-экономические условия жизни населения, внутривенное введение наркотиков, безработица, миграционные процессы, проституция явились мощным ускорителем эпидемического процесса.
Молекулярно-биологические технологии позволили пересмотреть устоявшиеся представления на течение острых инфекционных заболеваний, их исходы. Ранее полагали, что абсолютное большинство острых форм заканчивается ликвидацией возбудителя. Это наглядно видно из существующих классификаций, методических указаний по клинике диагностике и лечению всех инфекционных заболеваний. Оказалось, что при остром вирусном гепатите Б 75% реконвалесцентов в течение 12 месяцев реконвалесценции имеют репликативные формы возбудителя. Репликативные формы вируса установлены и у так называемых “носителей” HbsAg. Этот факт имеет колоссальное эпидемиологическое значение. Не менее важна патогенетическая роль столь длительной персистенции вируса у больных острыми формами гепатитов. Новые сведения о способности гепадновируса обеспечивать интеграцию с геном клетки-мишени связывают с особым вариантов генома, получивших название cccDNA. Эта циркулярно-замкнутая молекула генома вириона является субстратом интегрирования. Существует мнение о зависимости процесса интеграции от времени персистенции возбудителя.
Сомнения в отношении быстрого избавления от вируса были всегда, в частности, было хорошо известно, что воспалительный процесс в печени купируется лишь к концу первого года реконвалесценции. Анализ этих данных побудил нас исследовать влияние противовирусных препаратов на течение и исходы острого вирусного гепатита Б. Цикл проведенных вирусологических исследований убедил в некорректности устоявшейся в отечественной инфектологии тезиса о “самоизлечении” этих больных. Этот термин оправдан лишь в клиническом плане, но не вирусологическом. Исследования убедительно показали, что важнейшим критерием эффективности этиотропных препаратов является динамика “вирусной нагрузки”, а не редукция клинических проявлений. Динамика количественных характеристик вируса – единственный надежный критерий в оценке эффективности любого метода лечения. Применение противовирусных средств сопровождает быстрой элиминацией возбудителей всех вирусных гепатитов.
Спектр противовирусных средств широк. Мы убеждены в том, что максимальная иррадикация вируса у больных в острой форме исключительно перспективный подход в профилактике хронизации инфекционного процесса и перехода его в медленную форму. Отечественный препарат Амиксин должен занять достойное место в терапии вирусных и бактериальных инфекций.
Особую проблему представляют хронические формы HCV. Стало очевидным, что повышение эффективности лечения зависит от одновременного применения нескольких противовирусных препаратов, их сочетания со средствами патогенетической терапии. Государственные стандарты лечения до сегодняшнего дня не обеспечены в финансовом отношении. Высокая стоимость лечения выдвигает настоятельную необходимость предварительного исследования “вирусной нагрузки”, генотипа и серотипа возбудителя, проведения пункционной биопсии печени с определением выраженности воспалительных и фибротических изменений. Это требует внедрения методов количественной ПЦР. Перспективным в этом плане являются разработки отечественных исследователей и методика фирмы Мюрекс (США), ориентированной на использовании методики гибридизации для количественного анализа ДНК-ковых вирусов (HBV, CMV и другие герпес-вирусы. Для количественного анализа возбудителя гепатита С применимы наборы фирмы Хоффман Ля Рош (Швейцария).
Определенный интерес вызывает препарат ИСКАДОР (Германия). Изучение механизмов апоптоза выявило, что у большинства больных с хронической HCV инфекцией с признаками фиброза, он существенно подавлен. Это исключительно важный факт, свидетельствующий о тенденции к канцерогенезу. Известно, что при длительной персистенции возбудители парентеральных гепатитов вызывают медленную форму, которая известна как первичная гепатокарцинома. Завершение исследований позволит оценить способность ИСКАДОРА и АМИКСИНА влиять на апоптоз, являющийся генетической программой смерти клеток. Мы убеждены, что эффективность терапии персистирующих инфекционных процессов, к которым, безусловно, относятся возбудители вирусных гепатитов, должна оцениваться многопланово, в том числе и с точки зрения влияния на генетические программы клеток.
Мы приветствуем включение в МКБ 10-го пересмотра нозологической формы – медленные инфекции. Включена она и в национальную классификацию. Большинству клиницистов этот термин не известен, тем более что эта форма не учитывается Госсанэпиднадзором.
Медленные инфекции представляют собой особую форму любого инфекционного заболевания, возбудитель которого способен к пожизненной персистенции. Термин - медленные инфекции – впервые обосновал исландец Б. Сигурдсен (1954), изучивший три смертельных заболевания овец, известных ветеринарии как скрепи, висна и мэди. Клинико-патогенетическими особенностями этих заболеваний, по мнению Б. Сигурдсена, являются:
- вирусная этиология;
- длительный инкубационный период (slow infection, медленные инфекции);
- поражение преимущественно одной системы тканей;
- отсутствие воспалительных изменений в пораженных тканях;
- смертельный исход.
Последующими исследованиями была доказана роль медленных инфекций и в патологии человека. По современным представлениям, медленные инфекции, подразделяются на две группы – прионовые и вирионовые. Эти заболевания характеризуются пожизненной персистенцией возбудителя, итогом которого являются хронические виды патологий, преждевременное старение, инвалидизация, летальный исход. Существенный прогресс в молекулярной биологии позволил распространить представления о возбудителях медленных инфекций и на другие классы возбудителей инфекционных заболеваний, в том числе и на бактерии. Согласно последним данным, такие хронические заболевания человека как атеросклероз, хронические обструктивные заболевания легких (включая бронхиальную астму), ряд онкологических и эндокринологических заболеваний могут рассматриваться как медленные инфекции.
Прионовые инфекции (трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии) включают в себе ряд относительно медленно развивающихся заболеваний нервной системы. Известно 6 прионовых болезней животных и 4 болезни у человека. Прионы – белковые инфекционные агенты, не обладающие автономными механизмами репликации и вызывающие в процессе развития инфекционного процесса накопление фибриллярных белков, ассоциирующихся в амилоид. Сами же прионы являются принципиально новым классом не только инфекционных возбудителей, но и биологических объектов в целом.
Актуальность их изучения усилилась в связи с эпизоотией 80-х – 90-х годов спонгиозной энцефалопатии крупного рогатого скота. Существенный прогресс в изучении прионовых инфекций связан с исследованиями нобелевского лауреата Гайдушека Д. (1957–1966). Д. Гайдушек продемонстрировал возможность экспериментальной передачи прионовой инфекции (Куру) от умерших людей к обезьянам и другим экспериментальным животным. Исследователю удалось доказать идентичность скрепи, естественного течения Куру у каннибалов и экспериментального Куру. В последующем была доказана прионовая этиология болезни Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ). Заболевание известно в Европе более ста лет. БКЯ характеризуется психоневрологическими проявлениями, не поддается лечению, летальный исход наступает в течение 3–24 месяцев после появления первых симптомов. Заболевание распространено повсеместно. Среди 30 синонимов БКЯ имеется такое определение как предстарческий психоз. Кроме них, существует ряд заболеваний, сходных по патогенезу и клинике, для которых еще не продемонстрирована инфекционность. К последним относят синдром Герстмана-Штреусслера-Шайнкера (СГШШ), фатальную семейную инсомнию (ФСИ), относящихся к доминантно-наследуемым прионовым заболеваниям.
Два нобелевских лауреата Д. К. Гайдушек, С. Прузинер и отечественный исследователь В. А. Зуев полагают, что распространение прионовых инфекций происходило от сельскохозяйственных животных к другим видам диких и домашних животных через пищевые добавки, например мясо-костную муку. К человеку заболевание передавалось алиментарным путем, через мясные продукты. Передача же между людьми повсеместно осуществлялась относительно редко (ятрогенно). Описаны случаи БКЯ после пересадки трупной роговицы. Эксперты ВОЗ призвали к запрету пахименингса, хирургического материала из мозговой ткани человеческих трупов. Известно более 50 случаев БКЯ, переданного при трансплантации пахименингса, который используется в различных процедурах, в том числе в нейрохирургии, при замене барабанной перепонки и даже при операциях желчного пузыря.
Рекомендации ВОЗ запрещают использование крови или продуктов крови, полученных от лиц, которые подверглись определенным медицинским процедурам, сопровождающихся высоким риском заражения БКЯ в классической или новых формах. Запрещается использование крови у лиц с семейным анамнезом БКЯ. Запрет распространяется на лиц, принимавших естественный гормон человеческого роста или другие гормоны гипофиза, лиц имеющих трансплантаты пахименингса. Гормон человеческого роста (из гипофиза трупов) применялся для лечения детей от микросомии (карликовости) с конца 1950 гг.
до 1985 г. В настоящее время используется безопасный рекомбинантный гормон. Из 8000 пациентов, принимавших гипофизарный гормон роста в США, заболели БКЯ 16 человек, в Англии из 1900 – 19, во Франции – из 1700 заболели 60 человек.
Основной путь инфицирования людей – алиментарный, при употреблении мясных продуктов, полученных от животных с заболеванием, получившим название “Бешенство коров”.
Прион представляет собой сиалогликопротеид, т. е. инфекционный белок, сходный по строению с амилоидом, хорошо известным патологическим белком человека, накопление которого в клетках и тканях организма ведет к заболеванию – амилоидозу. Принципиальная особенность возбудителя состоит в отсутствии нуклеиновой кислоты, то есть генетического материала, необходимого для репродукции. В связи с этим прионы чрезвычайно устойчивы к большинству воздействий, традиционно применяемым при дезинфекции, губительных для вирусов и других микроорганизмов. Известные антимикробные средства не влияют на инфекционность прионов, а отсутствие эффективного иммунного ответа организма человека и животных на его введение не позволяет в настоящее время создать против него вакцины и сыворотки.
Обнаружение нормального человеческого белка, структурно напоминающего прионовый белок, картирование его гена (PRNP) на коротком плече 20 хромосомы, создание трансгенных мышей, экспрессирующих мутированный РrР ген составили новую главу в медицине и биологии. Нормальный белок, продукт гена PRNP получил название РrРС, прионовый белок – PrPSc. Прионовый белок контагиозен независимо от своего происхождения. В эксперименте животные погибали как от инфекционных прионовых болезней, так и от инокуляции патологического материала из мозга больных наследственными формами прионовых заболеваний. Следовательно, прион является вариантом нормального белка мозга, вырабатывающимся нервными клетками и имеющим массу 35х1000 Кд. Описаны другие молекулярные формы прионов, представленные более короткими полипептидами с массами от 20 до 31х1000 Кд, являющимися, по-видимому, протеолитическими фрагментами предшественника. Эти фрагменты и представляют собой заразный белок-прион, обладающий свойством проникать в клетку, направлять синтез естественного белка РrРС на инфекционно активных прионов PrPSc.
Полагают, что 1 молекула нормального белка РrРС соединяется с одной молекулой попавшего во внутреннюю среду организма приона, образуют гетеродимерный промежуточный продукт, который трансформируется в 2 молекулы приона. В следующем цикле каждая из 2-х молекул приона соединяется с молекулой нормального белка, давая начало 4-м молекулам прионов. В последующие циклы продолжается экспоненциальный рост количества прионов. Последние открытия подтверждают, что удивительная “игра” третичной структуры с переходом основных альфа-спиральных доменов в результате точечных замен или взаимодействия с другими макромолекулами в устойчивую бета-структуру и составляет основу патологии.
Этот вывод важен для понимания одной из ведущих и наиболее привлекательных гипотез происхождения прионов в результате экологической катастрофы, вызванной неконтролируемым использованием пестицидов на основе фосфорорганических соединений. Данная гипотеза позволяет объяснить возможность “странных” фульминантных форм энцефалопатий у токсикоманов, которые нередко используют хлорофос и другие фосфорорганические препараты. Если данная гипотеза в отношении психических заболеваний токсикоманов окажется верной, то вывод, следующий из этого предположения потрясает своей значимостью: один вдох хлорофоса токсикоманом запускает убийственную цепочку молекулярных процессов, в конце которой из, казалось бы простых “шалостей”, развивается тяжелый фатальный инфекционный процесс, а сам токсикоман может явиться источником инфекционного агента.
Клиника прионовых инфекций разнообразна и включает симптомы одной или нескольких ниже перечисленных групп клинических проявлений:
1. Неврологические расстройства чувствительной сферы – потеря и извращение чувствительности, выпадение функций органов чувств.
2. Нарушения в двигательной сфере – параличи, нарушения ходьбы, равновесия, обездвижение, атрофия мышц, в том числе, дыхательных.
3. Нарушения психики с картиной типичного прогрессирующего предстарческого психоза – депрессия, сонливость, агрессивность, падение интеллекта вплоть до полного слабоумия, галлюцинации, фобии.
В документированных случаях передачи БКЯ людям инкубационный период колебался от 1,5 до 2-х лет. При ятрогенном характере передачи (инфицированные инструменты, пахименингс) инкубационный период увеличивался до 10 лет. При лечении гормоном роста и гонадотропином инкубационный период колебался от 4-х до 30 лет.
Долгое время диагностика была постмортальной, описывали в основном характерные патологические изменения в тканях организма. В их числе и амилоидные стержни, характерные для других заболеваний, например, болезни Альцгеймера, являющиеся, по-видимому, крупными агрегатами возбудителя. Их обнаружение указывает на сходство природы амилоидозов и определяет метод их диагностики – окраска биологических тканей кислыми красителями (конгорот), дающими характерное окрашивание амилоида (золотисто-зеленое двойное лучепреломление), хотя данный способ не относится к высоко специфическим и недостаточно чувствителен в отношении диагностики заболевания. Прижизненно окраска конгорот может осуществляться на биопсийном материале.
Методы диагностики можно разделить на:
1. Заражение лабораторных животных грызунов и приматов.
2. Гистохимические – окраска конгорот на срезах.
3. Патогистологическая биопсия мозга, микроскопия срезов.
4. Электронная микроскопия – изучение отпечатков мозга в сочетании с протеолитической обработкой.
5. Иммунофлюоресценция (ИФА).
6. Иммуноблотинг с моноклональными антителами.
7. ИК-спектроскопия с красителями.
8. Цепная полимеразная реакция с подтверждением ДНК-аффинными зондами.
9. Аффинный биочип и биосенсор.
10. Электроэнцефалография прижизненно.
11. Клинически, по симптоматике.
12. Экспресс-диагностика – биопсия лимфоузлов, с окраской на амилоид.
При профилактике передачи приона от больных животных следует учитывать, что мозг и лимфоидная ткань больных животных ни в коем случае не должны употребляться в пищу. Эти ткани не допускаются к экспорту в Великобритании для любой говядины, в том числе из стад, где нет случаев СЭК. Поскольку продемонстрирована инфекционность и иных тканей ВОЗ и ЕЭС запрещают использование мяса больных коров. Оно должно уничтожаться. Профилактика эпидемии БКЯ в популяции сходна, но менее определенна. Необходима, как диагностика и учет случаев БКЯ, так и пересмотр взглядов на природу многих психоневрологических заболеваний, как на предположительно инфекционную.
Медленные инфекции, вызванные традиционными вирусами представляют частный случай вирусной персистенции. В последние 2 десятилетия было показано, что все возбудители медленных вирусных инфекций способны вызвать острую, хроническую формы. Это положение можно трактовать и иначе – возбудители, вызывающие острые и хронические формы способны реализовать медленную форму вирусной инфекции.
Клиника медленных форм может кардинально отличаться от острых и хронических форм.
Механизмы вирусной персистенции не вполне ясны. Различают три вероятных механизма персистенции:
1. Интеграция ДНКовых вирусов в геном клетки-мишени. Поражение клетки-мишени незначительно, вирусная репликация соответствует размножению клетки-мишени (ВИЧ-инфекция, вирус гепатита В и др.).
2. Персистенция вируса возникает за счет поражения многих клеток организма (внепеченочные поражения при гепатитах В и С и др.).
3. Мутации вирусов.
Показано, что экологические, генетические факторы макроорганизма и микроорганизма, а так же проводимое лечение способны влиять на формирование механизмов персистенции вирусов. Особое значение для персистенции инфекционных агентов, в том числе и вирусов, имеет возраст инфицированного. Большинство агентов, инфицирующих плод перинатально способны вызвать герминативную форму (В. И. Покровский, 1979), которая с позиций сегодняшнего дня является медленной инфекцией. Следует подчеркнуть, что термины персистенция вирусов и медленные формы вирусной инфекции не являются синонимами. Персистенция – это закономерность, а развитие медленных форм зависит от многих причин. Вероятнее всего это определяется иммуннопатологическими реакциями, возникающими на перекрестно-реагирующие антигены хозяина и персистирующего возбудителя.
С 1988 г. произошли значительные изменения. “Золотым стандартом” медленных инфекций стало учение о ВИЧ-инфекции. На этой модели проявляются все характерные черты этой формы инфекционного процесса – возможность острой формы, 10-летний латентный период, тяжелая органная патология, летальный исход. Конкретные патогенетические находки при ВИЧ-инфекции послужили отправной точкой для серии работ в отношении других нозологических форм. Прежде всего это касается возбудителей гепатитов. Открыты новые вирусы, передающиеся парентеральным путем – HCV, HGV, HTTV, отличительной чертой которых является пожизненная персистенция с очень высокой вероятностью развития медленных форм. Перинатальное инфицирование новорожденных в 100% случаев для вируса HBV заканчивается пожизненной персистенцией.
Медленные формы, вызываемые вирусами HBV, HCV, HGV, хорошо документированы. Типичными формами являются цирроз печени, первичная гепатокарцинома, поражения почек с развитием ХПН, другие внепеченочные манифестации медленной инфекции (криоглобуленемия, эндокринная патология и др.). Возбудители вирусных геморрагических лихорадок (ГЛПС) способны индуцировать поражение поджелудочной железы (Шустов А. М., 1998
и др.). Кардинальным отличием вирусных медленных инфекций от прионовых состоит в развитии интенсивной воспалительной реакции, не характерной для прионовых инфекций.
Вызывают значительный интерес данные о достаточно высокой эффективности противовирусной терапии при медленных инфекциях вирусной этиологии. Несмотря на недостижимость окончательного освобождения организма от персистентной инфекции, имеются веские доказательства возможности влиять на темпы развития медленных инфекций. В частности об этом свидетельствует высокая эффективность терапии СПИДа. Применение комбинации аналогов нуклеозидов, ингибиторов вирусных протеаз (индинавир, саквинавир и др.) позволило обеспечить полное восстановление иммунных функций, купирование оппортунистических инфекций, полную иррадикацию вируса в плазме крови. Высокоэффективной оказалась терапия коревой медленной инфекции (подострого склерозирующего панэнцефалита). С учетом определяющей роли медленных инфекций в генезе практически всех видов хронической патологии человека эти сведения должны генерировать научные разработки патогенеза и новых принципов терапии хронической патологии человека.
Свойством персистировать обладают и бактериальные агенты, что позволяет характеризовать эти виды патологии как медленные бактериальные инфекции. Речь идет о самых массовых причинах смертности населения: а) сердечно-сосудистые заболевания; б) хронические обструктивные заболевания легких; в) онкология.
Интерес к проблеме огромен. Невозможно переоценить значимость новейших разработок этиопатогенеза хронических видов патологии человека. Существуют колоссальные трудности интерпретации находок инфекционных агентов в патологическом материале. Хорошо известна латинская пословица “После того – не означает вследствие того”. Трудности доказательства роли микроорганизмов наглядно демонстрируются при анализе патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких. Об этиологической роли микоплазм первые сведения появились еще в 1915 г. Однако, лишь в 70-х годах была доказана роль Mycoplasma pulmonis в генезе легочной патологии. Для этого понадобились животные-гнотобионты (Cassell G. H. et al., 1979). Последующие исследования подтвердили этот вывод. Оказалось, что инфекционный процесс, вызываемый этой микоплазмой, развивается чрезвычайно медленно.
Наследственные факторы макрорганизма играют определяющую роль в развитии органной патологии. Так, у экспериментальных мышей и крыс, инфекционный процесс кардинально отличался друг от друга. У крыс патологический процесс развивался медленно, с поражением альвеол через несколько дней и даже месяцев. У мышей поражение альвеол возникало стремительно, летальный исход – через 3–5 дней. У выживших мышей развивалась типичная хроническая легочная патология, регистрируемая на протяжении всего периода их жизни (18–24 месяца). Роль микоплазм доказана и при анализе смертности у недоношенных детей. Установлено, что у новорожденных, весом менее 1 кг, смерть в течение первых 72 часов жизни вызывается Ureaplasma urealiticum, агентом хронического поражения легких (Naeye RL et al., 1971). Эта уреаплазма является комменсалом влагалища женщин. По этой причине на нее не действуют антибиотики.
Другая микоплазма, Mycoplasma pneumonie обсуждается как причина хронической бронхиальной астмы (БА). В ПЦР доказана персистенция микоплазмы у больных БА, что сопровождает отсутствием антител к ней. Оба возбудителя достоверно чаще выделялись в группе больных БА, нежели в контроле (Cassell G. H., 1998).
Chlamydia pneumonie обсуждается как этиологический агент атеросклероза. Инфекционная гипотеза патогенеза атеросклероза обсуждалась еще в начале века (W. Osler, 1908). В 70-х годах на животных гнотобионтах доказали роль семейства герпесвирусов в инициации поражения эндотелия сосудов (Fabricant G. G. et al, 1978). В другой серии работ патогенез заболевания связывали с геликобактериозом, Chlamydia pneumonie (Patel P. et al, 1995; Danesh J., et al 1997), цитомегаловирусом (Melnic J. L. et al, 1993), перидентальной инфекцией (Beck J. et аl, 1996). Чрезвычайно показателен интерес исследователей к роли бактерий. Вне всяких сомнений, это следствие популяризации идеи о медленных инфекциях, как состояниях, отличающихся по симптоматике от циклической (временной) формы инфекций.
Анализ современной литературы позволяет присоединиться к хламидийной теории патогенеза атеросклероза. В 18 обширных серологических исследованиях, с охватом более 2700 пациентов, было показано более чем 2 кратное преобладание пациентов с антителами к хламидии среди пациентов с ишемической болезнью сердца, по сравнению с контролем (Cassell G. H.,1998). Присутствие хламидий в атеросклеротических бляшках доказано с помощью культуральных методов, полимеразной цепной реакцией, электронной микроскопией, иммунноцитохимическими методами. В экспериментах на кроликах типичные атеросклеротические изменения сосудов возникали только после инфицирования хламидиями (Fong I. W. et al., 1997; Laitinen К. et al., 1997). Chlamydia pneumonie является облигатным, длительно персистирующим внутриклеточным паразитом клеток эндотелия и гладкомышечных миоцитов, макрофагов (Kuo С. С. et al., 1995). Макрофаги способны вызвать диссеминацию возбудителя. Следует отметить точку зрения, в соответствии с которой, атеросклероз, как и сепсис, рассматривают как полиэтиологическое заболевание.
Другой частой хронической патологией человека (2-я по частоте причина смертности населения) являются онкологические заболевания. Хорошо известна закономерность увеличения онкогенеза с возрастом. Так же очевиден сдвиг онкологической патологии в более молодые возрастные группы в последние десятилетия. Всемирная организация здравоохранения декларирует тезис о прямой причинной связи 84% раковых заболеваний человека с вирусами, бактериями, простейшими (Infection diseases and cancer. In: The World Health Report 1996. Fithing disease fostering development. Geneva: WHO; 1996, p. 59-62). Полтора миллиона случаев рака (15%) уже сегодня можно избежать через надлежащую профилактику конкретных инфекционных заболеваний. В частности, H. pylori, агент, ответственный за острые и хронические гастриты, язвенную болезнь желудка был выделен из желудка человека лишь в 1982 г. после героического опыта самозаражения Marshall B. J. (1989). Гораздо позже было установлено, что H. pylori резко повышает риск развития аденокарциномы желудка (Moller Н. et аl., 1995; Parsonnet J., 1998).
Полагают, что не все штаммы H. pylori способны вызвать аденокарциному. Наличие cagA фактора вирулентности у штамма способствует канцерогенезу (Xiang Z et al., 1995; Blaser M. J. et al., 1995). Этот возбудитель ответственен за два более редких варианта рака желудка – не-Ходжкинская лимфома и лимфома лимфоидной ткани слизистой желудка (Parsonnet J., 1998). Эти опухоли хорошо лечатся антибиотиками, эффективными против H. pylori. Трудно переоценить значение этого факта! Ярким примером роли инфекционных агентов в канцерогенезе является первичная гепатокарцинома, связанная с возбудителями гепатитов В и С. Вакцинация против гепатита В уже привела к резкому снижению частоты рака печени на Тайване (Chen C. J. et al., 1997). B последние годы стал очевидным факт роли 16-го и 18-го типов Papiloma virus в генезе рака шейки матки (Pisani P. et al., 1997).
Патогенетические механизмы, с помощью которых инфекционные агенты вызывают тяжелую хроническую органную патологию, разнообразны. Канцерогенез рака шейки матки и гепатокарциномы печени, вероятно, тесно связан с онкогенами, привносимыми вирусами (Vousden K. H. et al., 1994; Morris JDH et аl., 1995). Другие вирусы и бактерии (H. pylori) опосредуют онкогенный потенциал через повреждения ДНК клеток свободным атомарным кислородом, препаратами нитросоединений, влиянием на регуляцию апоптоза. Существует тщательно обоснованная гипотеза о способности персистирующих вирусов и бактерий активизировать прионовые заболевания. Это имеет громадное биологическое значение, т. к. прионовые инфекции рассматриваются как основной фактор естественного старения человека, точнее, – темпов старения. Таким образом, между инфекционными агентами (вирусами, бактериями, простейшими и др.) и прионами существует определенная патогенетическая связь, что резко активизирует внимание к классическим возбудителям инфекционных заболеваний.
Проблема медленных вирусных инфекций имеет еще один чрезвычайно важный аспект. Он связан с изучением инфекционного процесса в паре мать–дитя. Наиболее ярким примером служит врожденная краснуха, когда вирус в результате внутриутробного заражения плода может приводить к развитию двух форм медленного инфекционного процесса – собственно синдрома врожденной краснухи и прогрессирующего краснушного панэнцефалита. В последние годы в ряду возбудителей врожденных инфекций, характеризующихся чертами медленного инфекционного процесса, оказались вирусы простого герпеса, цитомегалии, аденовирусы, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирусного гепатита В, ВИЧ-инфекции и др.
Еще один аспект проблемы медленных инфекций связан с процессом старения. Инфекции прионовой природы характеризуются гибелью нервных клеток, разрастанием опорной ткани мозга и формированием амилоидных бляшек. Эти изменения имеют поразительное сходство с патогистологическими изменениями в организме стареющих мышей, старых собак и старых обезьян [Sobel H., 1970]. У людей установлена такая же закономерность.
В мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера, старческим слабоумием и даже внешне здоровых пожилых людей выявлена патоморфология, характерная для куру, болезни Крейтц-фельда – Якоба и синдроме Герстманна – Штреуслера. Морфологическое сходство этих двух процессов – заболевания и старения – послужило основанием для постановки вопроса о том, не является ли процесс старения организма медленным инфекционным процессом.
Среди различных концепций старения иммунологическая теория занимает особое место. Возрастное снижение иммунной функции приводит к повышению восприимчивости к инфекционным заболеваниям. Уместно подчеркнуть, что это повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям может иметь не только общий, но и сугубо специфический характер, увеличивая с возрастом группу риска именно для развития медленных инфекций.
В этой связи коренной вопрос проблемы старения должен заключаться в том, в какой мере содержащаяся в нормальных клетках генетическая информация о структуре прионового белка может быть подвергнута активирующему воздействию извне (или изнутри), и каковы механизмы такой активации. Не исключено, что именно в этом и может заключаться разгадка участия прионов в процессе старения организма многих видов и, главное, человека. Мы уже упоминали, что стандартные персистирующие инфекционные агенты способны активизировать ген приона, что способствует преждевременному увяданию и старению человека.
Анализ проблемы медленных инфекций выявляет несколько принципиально новых для клинической медицины положений:
- Инфекционные агенты могут вызывать острые и хронические формы заболеваний;
- Длительная (пожизненная) персистенция возбудителей инфекционных заболеваний, ответственная за развитие медленных форм инфекционного процесса, ответственного за генез тяжелых (часто летальных) форм соматической патологии человека;
- В 1997 г. ВОЗ подтвердила патогенетическую роль инфекционных агентов в развитии 84% раковых заболеваний. Реальна профилактика 15% раковых заболеваний через профилактику конкретных инфекционных заболеваний. Cancer and infection/ Can/Epidemiol//Biomarcers Prevent 1997,6/387–400/;
- Концепция о медленных инфекционных процессах создает принципиально новые профилактические и терапевтические подходы для клинической медицины;
- Через профилактику и лечение медленных инфекций возможно эффективно влиять на процессы старения и преждевременного увядания человека.

От редакции.
Редакция от имени читателей поздравляет Мэлса Хабибовича с 60-летием со дня рождения и выражает надежду на дальнейшее сотрудничество.