Новые лекарственные средства

Бупранал: новый высокоэффективный отечественный аналгетик

Боль является физиологическим феноменом (боль – сигнал опасности), необходимым для нормальной жизнедеятельности и адаптации к условиям среды. Вместе с тем боль является важнейшим патологическим феноменом, сигналом заболевания, сопровождающим значительное число патологических состояний и являющимся источником страданий человека (боль – страдание). В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании механизмов болевых синдромов и принципиальных “мишеней” действия лекарственных средств, облегчающих восприятие и переживание боли.

Механизм опиоидной аналгезии
Когда речь идет о болеутоляющих лекарственных средствах, то в первую очередь вспоминают морфин – алкалоид опия (млечный сок опийного мака, который получают путем надреза головок растения). Лекарственные свойства опия, в первую очередь его способность уменьшать боль, были известны уже древним шумерам. Письменные упоминания об этом имеются в сочинениях Теофраста (III в. до н. э.), документах древних Египта, Греции, Рима. Арабские врачи применяли опий в своей практике, а купцы способствовали его распространению на Востоке. Парацельс (1493–1541 гг.) способствовал росту популярности опия, считавшегося до этого токсичным в Европе. Опий содержит более 20 алкалоидов, наиболее известные из которых были открыты в XIX веке: морфин (1806 г., Serturner), кодеин (1832 г., Robiquet), папаверин (1848 г., Merck). Создание шприца и разработка инъекционной лекарственной формы морфина позволили получить максимально быстрое и интенсивное аналгетическое действие алкалоида. Вместе с тем стало очевидно, что препарат обладает очень важными нежелательными эффектами, в частности, выраженной способностью угнетать дыхание, и мощным аддиктивным потенциалом, т. е. способностью вызывать патологическое пристрастие (морфинизм). По сути, комбинация этих трех фармакологических эффектов морфина определила весь путь направленного поиска морфиноподобных (наркотических) аналгетиков, главной задачей которого было повышение респираторной и наркологической безопасности соединений при сохранении или повышении аналгетического потенциала.
Первыми эффективными синтетическими морфиноподобными аналгетиками оказались меперидин и метадон, которые, однако, не имели принципиальных преимуществ по сравнению с морфином по балансу указанных трех базисных эффектов. Принципиальным был синтез полусинтетического производного пиперидинофенантрена – налорфина. Этот препарат проявлял свойства агониста, т. е., подобно морфину, оказывал аналгетическое (хотя и значительно более слабое) действие. Если он вводился совместно с морфином, то эффект последнего ослаблялся, т. е. налорфин проявлял свойства антагониста морфина. Последующие полусинтетические производные опиоидных аналгетиков также проявляют свойства агонистов и антагонистов, поэтому их принято называть “смешанные агонисты-антагонисты”. Сейчас доказано, что препараты этой группы по-разному влияют на различные подтипы опиоидного рецептора, выступая в качестве агонистов одного и антагонистов другого подкласса (см. ниже).
Этапными были: предсказание и открытие опиатных (или, правильнее, опиоидных) рецепторов; формирование теории множественности этих рецепторов (Martin, Sloan, 1977); прямое подтверждение рецепторной теории методами молекулярной биологии (радиолигандное связывание, клонирование опиоидных рецепторов); открытие эндогенных опиоидных пептидов, доказательство их кодирования различными генами; демонстрация неодинаковой экспрессии в отделах мозга, разной селективности к подтипам опиоидных рецепторов. Открытие эндогенной аналгетической (антиноцицептивной) системы позволило завершить картину принципиального механизма опиоидной аналгезии.
Принципиальный механизм действия опиоидных аналгетиков сводится к тому, что они снижают поток болевых импульсов, идущих по восходящим путям, и этот эффект реализуется уже на сегментарном уровне благодаря тому, что опиоидные рецепторы расположены на релейных нейронах задних рогов спинного мозга и оказывают тормозящее действие на них. Аналогичный эффект возникает при активации опиоидных рецепторов на уровне надсегментарных путей, проводящих болевые импульсы. Помимо прямого влияния на проведение боли опиоидные аналгетики активируют эндогенную противоболевую систему, субстратом которой, содержащим опиоидные рецепторы являются так называемые ядра шва, околоводопроводное серое вещество, “голубое пятно”. Важнейшим элементом опиоидной аналгезии является уменьшение аффективного компонента боли, что связывают с воздействием на структуры “аффективного мозга” (старая кора, гипоталамус, лимбическая система). Представительство опиоидных рецепторов в нейрональных структурах, образующих дыхательный центр и мозговую систему “награды”, является основой подавляющего влияния наркотических аналгетиков на дыхание и эйфоризирующего эффекта.
Биологической основой направленного изменения баланса желательных и нежелательных эффектов опиоидных аналгетиков является множественность опиоидных рецепторов (ОР). В первом приближении можно выделить три подтипа ОР – дельта, мю и каппа. Активация всех трех подтипов ОР приводит в аналгезии, однако ее эффективность, чувствительность к реакции на болевые раздражители разной модальности (например, термические и механические), а также уровень реализации (сегментарный, надсегментарный) неодинаковы. Эйфоризирующий эффект в большей степени связан с возбуждением мю-, а также дельта-рецепторов, тогда как каппа-ОР ассоциированы с дисфорическим эффектом. Респираторная депрессия также в большей степени зависит от активации мю - и дельта-ОР.
Известно три типа эндогенных опиоидных пептидов, образующихся из разных предшественников – энкефалины (метионин и лейцин-энкефалины), бета-эндорфин и динорфин. Энкефалины и бета-эндорфин являются агонистами мю - и дельта-ОР, т. е. способны соединяться с ними и вызывать их активацию. Динорфин слабо взаимодействует с мю-ОР, но является агонистом каппа-ОР.
Лекарственные средства, которые воздействуют на ОР, можно разделить по их “рецепторному профилю” на “полные” агонисты, смешанные (агонисты-антагонисты) и антагонисты. Агонисты с большей или меньшей активностью и эффективностью возбуждают мю-ОР, а также и другие ОР. Очень высокое сродство с мю-ОР имеет фентанил, несколько меньше – морфин и слабым мю-агонистом является кодеин. Пентазоцин, буторфанол, налбуфин активируют каппа-ОР и по-разному (частичный агонизм или антагонизм) взаимодействуют с мю-ОР. Наконец, такие препараты, как налоксон и налтрексон, являются “чистыми” антагонистами ОР, т. е. способны соединяться с ними, но лишены “внутренней активности”, т. е. способности их активировать.
Приведенная краткая историческая и фармакологическая справка иллюстрирует прогресс в поиске и создании современных опиоидных аналгетиков. Отечественная промышленность предлагает в основном традиционные препараты, относящиеся к группе “полных” агонистов: препараты опия (морфин и омнопон), синтетические препараты промедол и просидол, применение которых сопряжено с респираторным и наркологическим риском.
Химическая структура и фармакологическая характеристика бупренорфина
Бупранал является первым отечественным опиоидным аналгетиком группы смешанных агонистов-антагоностов. Действующим началом бупранала является полусинтетический опиоид бупренорфин в виде гидрохлорида, получаемый из природного алкалоида тебаина многостадийным органическим синтезом. Впервые этот синтез был осуществлен в Великобритании в 1965 г. (K. W. Bentley). Первое сообщение об аналгетической активности и пассивности зависимости бупренорфина появилось в 1971 г. Работа была выполнена на фирме Reckitt & Colman (Великобритания), которая позднее первой выпустила препарат на рынок. В США препарат появился в 1985 г.
Бупренорфин проходил клинические испытания и был выпущен на рынок в виде коммерческих препаратов темгезик, норфин, бупренекс, торгезик, сангезик, бупренол, бупрекс, финиброн, лепетан, Сl112302, М6029, МВ-56, NIH-8805, Рх-6029-М, UM 952 и др. Он широко применяется в клинической практике в последние 10–15 лет. По рецепторному профилю действия бупренорфин рассматривают как парциальный агонист подтипа мю-опиоидных рецепторов. Соединение весьма неохотно диссоциирует от рецептора, с чем в определенной степени связывают бо'льшую по сравнению с морфином продолжительность действия. Данные о его взаимодействии с каппа-ОР противоречивы.
Преимуществами бупренорфина как аналгетика по сравнению с эталонным препаратом морфин считают более высокую активность (примерно в 30 раз), бо'льшую продолжительность обезболивающего действия (не менее 6 часов), достаточно хорошую клиническую эффективность при болях высокой и средней интенсивности, низкий потенциал толерантности и физической зависимости, удовлетворительную биодоступность при сублингвальном применении. Как парциальный агонист
мю-рецепторов бупренорфин имеет общие свойства с морфином: способность угнетать дыхание, влиять на функции гладкой мускулатуры, проявлять свойства вещества, вызывающего пристрастие, хотя и выраженные в меньшей степени по сравнению с морфином.
По фармакокинетическим свойствам бупренорфин относится к препаратам с низкой биодоступностью при энтеральном введении, однако при сублингвальном приеме биодоступность составляет 50–55%. Апробированными в клинике путями введения являются внутривенный, внутримышечный и сублингвальный. Связь с белками плазмы составляет примерно 96%. Метаболизируется в печени с образованием N-деалкилированного метаболита и конъюгата с глюкуроновой кислотой. Период полуэлиминации при внутривенном введении составляет 2 мин. для начальной фазы распределения, 11 мин. – для фазы перераспределения и 2,2 часа для терминальной фазы (собственно элиминация). Период полуэлиминации колеблется, по данным литературы, от 1,2 до 7,2 часа.
Фармакодинамические свойства бупренорфина характеризуются высокой клинической эффективностью при болевых синдромах высокой и средней интенсивности. Начало, максимум и продолжительность обезболивающего эффекта при внутримышечном (внутривенном) введении составляют соответственно 10–30 мин., 30–60 мин. и 6–8 часов. При сублингвальном введении эффект начинается примерно через 30 мин., достигает максимума через 1–2 часа и сохраняется 6–8 часов.
Препарат эффективен при болях различной природы, в частности, травматических, висцеральных, послеоперационных, у терминальных онкологических больных и др. Психотропное действие бупренорфина проявляется обычно седацией, иногда повышением настроения, реже дисфорией. Функции сердечно-сосудистой системы существенно не изменяются, у некоторых больных уменьшаются или, реже, увеличиваются частота сердечных сокращений и артериальное давление. Дыхание угнетается пропорционально дозе в определенном диапазоне с достижением максимума, выше которого дальнейшее увеличение дозы не ведет к прогрессированию угнетения дыхательного центра. Спазмогенное и обстипационное действие заметно слабее, чем у морфина, препарат может повышать давление в общем желчном протоке, иногда вызывает задержку мочеотделения.
У лиц, страдающих зависимостью от опиатов, бупренорфин может вызвать опиатный абстинентный синдром на фоне опиатной интоксикации в связи с наличием налоксоноподобных (антагонистических) свойств в спектре своего действия.
В мире накоплен большой и положительный опыт применения препаратов бупренорфина с целью послеоперационной аналгезии, в качестве пре - и интраоперационного компонента общего обезболивания, средства для эпидуральной и спинальной аналгезии, средства для обезболивания при острых и хронических болевых синдромах (инфаркт миокарда, онкологические боли, тригеминальная невралгия, почечная колика, травматические боли и т. д.).
Обычная доза для взрослого – 1 мл (0,3 мг) в/м или в/в болюсно (медленно, в течение 2 мин.) с интервалом в 6 часов для повторного введения или по требованию. При необходимости допускается однократное повторение дозы через 30–60 мин. В отдельных случаях (при сильных болях) разовую дозу увеличивают до 0,6 мг (в/м). В перерасчете на массу тела вводят 4–8 мкг/кг. Максимальная суточная доза – 1,8 мг (6 мл).
В имеющейся литературе есть сведения об особенностях применения бупренорфина и потенциальных опасностях при назначении его препаратов:
1. Угнетение дыхания, как и при введении других опиоидов: у больных с нарушенной респираторной функцией (хронические бронхообструктивные заболевания, cor pulmonale, пониженный дыхательный резерв, гипоксия, гиперкапния), на фоне действия депрессантов центральной нервной системы, угнетающих дыхательный центр.
2. Налоксон может быть недостаточно эффективен при угнетении дыхания в связи с высокой эффективностью бупренорфина.
3. Бупренорфин усиливает угнетающее действие других депрессантов ЦНС (наркотические аналгетики, общие анестетики, бензодиазепины, антигистаминные препараты, фенотиазины, седативные/гипнотики и др.). Собственный депрессивный эффект бупренорфина следует учитывать при амбулаторном лечении (вождение автомобиля, операторская работа и т. п.).
4. Подобно другим сильным наркотическим аналгетикам, бупренорфин может увеличивать внутричерепное давление (видимо, в связи с задержкой СО2) и должен применяться с осторожностью при черепно-мозговой травме.
5. Бупренорфин следует осторожно назначать при дисфункциях билиарного тракта (повышает давление в общем желчном протоке).
6. У лиц с физической зависимоситью от опиатов бупренорфин может вызвать “синдром отмены”.

Противопоказаниями к применению считаются:
1. Повышенная чувствительность к препарату.
2. Индивидуальные особенности и сопутствующие заболевания. Осторожно следует назначать препарат пожилым больным, при нарушениях функции легких, печени и почек, микседеме и гипотиреоидизме, недостаточности кортикальной функции надпочечников, угнетении ЦНС, токсических психозах, гипертрофии простаты и стриктурах уретры, дисфункции билиарного тракта.
3. Препарат противопоказан детям и женщинам в период беременности.
Побочные реакции при введении препаратов бупренорфина систематизируют следующим образом:
1. Седация (примерно у 2/3 больных).
2. Более редкие (5–10%) побочные реакции: тошнота, головокружение, чаще у амбулаторных больных.
3. Редкие (1–5%) реакции: потливость, миоз, тошнота/рвота, головная боль, гипотензия, гиповентиляция.
4. Очень редкие (менее 1%) реакции:
– центральная нервная система: спутанность, нарушение зрения, эйфория, слабость, сухость во рту, нервозность, депрессия, парестезии, затрудненная речь;
– сердечно-сосудистая система: гипертензия, тахикардия, брадикардия, гипотензия при гиповолемии и введении больших доз;
– желудочно-кишечный тракт: запор;
– дыхание: одышка, цианоз;
– кожа: зуд;
– зрение: диплопия;
– разное: реакция в месте введения, задержка мочеиспускания, чувство жара, озноб, конъюнктивит, психоз.
Бупренорфин относится к опиоидам и может вызывать психическую зависимоть у предрасположенных лиц. Следует отметить, что имеется опыт применения бупренорфина в наркологии при лечении опиатной и кокаиновой зависимости. Применение бупренорфина для детоксикации основано на частичных агонистических эффектах в отношении мю-опиоидных рецепторов, позволяет уменьшить проявление “синдрома отмены” и вместе с тем блокировать опиоидную эйфорию при введении героина (антагонистические свойства бупренорфина). Уменьшается влечение к наркотику. Отмена бупренорфина после курсового применения не вызывает выраженного абстинентного синдрома, так как препарат имеет меньший потенциал физической зависимости. Бупренорфин используют также для поддерживающей (противорецидивной) терапии. Фармакологическими свойствами, создающими преимущества препарата для этой цели, являются собственное агонистическое действие, продолжительность эффекта, блокада мю-опиоидных рецепторов при введении героина (при срыве), незначительный потенциал физической зависимости.

Опыт применения бупранала (по данным клинических испытаний)
Экспериментальные и клинические исследования специфической (аналгетической) фармакологической активности бупранала показали близость параметров активности и эффективности бупранала к таковым у препаратов сравнения – темгезик (Великобритания) и норфин (Индия). Контрольно-клинические испытания бупранала в Санкт-Петербургском медицинском университете имени акад. И.П. Павлова, Главном военном клиническом госпитале им. Н. Н.Бурденко и Военно-медицинской академии показали, что:
1. Бупранал при внутримышечном и внутривенном введении в дозе 1 мл 0,03% раствора обладает выраженным аналгетическим эффектом, в частности:
1.1. У больных с тяжелой сочетанной механической травмой в раннем посттравматическом периоде бупранал (1 мл 0,03% раствора) оказывает сильный аналгетический эффект, развивающийся через 20–25 мин. с максимумом через 1 час и продолжительностью около 4 часов. По сравнению с морадолом и промедолом бупранал обладает более выраженным аналгетическим действием и подобен зарубежным препаратам бупренорфина (темгезик, норфин).
1.2. У пострадавших с переломами конечностей и таза, у обожженных и больных с послеоперационным болевым синдромом после абдоминальных операций отмечен выраженный аналгетический эффект бупранала продолжительностью до 6–8 часов без угнетения сердечно-сосудистой системы и функции внешнего дыхания. Продолжительность болеутоляющего действия зависит от исходной выраженности боли и колеблется в диапазоне от 3 до 8 часов.
1.3. Аналгетическое действие бупранала при внутримышечном введении начинается через 20–30, а при внутривенном – через 10–20 мин., достигает максимума соответственно через 45–60 и 20–30 мин. и продолжается при обоих путях введения 4–6 часов.
2. Бупранал в исследованных дозах не нарушает функции системы кровообращения и внешнего дыхания у больных с тяжелой сочетанной механической травмой в раннем посттравматическом периоде. Аналогичные наблюдения сделаны у послеоперационных больных, причем изменения функции внешнего дыхания скорее свидетельствуют о его нормализации. Увеличение дозы бупранала не сопровождается нарушением дыхательных функций. Изменения гемодинамических показателей (АД, частота сердечных сокращений) под влиянием бупранала незначительны и носят характер нормализации.
3. Бупранал обладает выраженным седативным эффектом, но меньшим по сравнению с морадолом.
4. Бупранал характеризуется незначительной частотой побочных эффектов, основными из которых являются тошнота и рвота, нарушение зрения, головокружение, задержка мочеиспускания.
5. Бупранал оказывает выраженное потенцирующее действие (удлинение эффекта) при сочетании с кетамином в отношении аналгетического и седативного действий.
6. Бупранал целесообразно использовать для обезболивания (при отсутствии противопоказаний к назначению наркотических аналгетиков) у пострадавших и больных как на этапах медицинской эвакуации, так и в повседневной клинической практике.
7. Бупранал может быть рекомендован для обезболивания при длительных и травматичных хирургических вмешательствах вместо фентанила. На наиболее травматичных этапах операции и в начале анестезии целесообразно использовать фторотан в небольших концентрациях (от 0,5 до 0,1 об%) с последующим наблюдением за больными в отделении реанимации в течение нескольких часов.
На основании результатов испытаний можно предполагать, что внедрение в медицинскую практику препарата бупранал позволит отказаться или существенно сузить области применения наркотических аналгетиков группы “полных” агонистов.

Показания к применению
Исследователи, проводившие испытания, указывают, что целесообразно использовать бупранал при болях, связанных с травмой (механической, в том числе огнестрельной, термической, сочетанной) как на этапах медицинской эвакуации, так и в повседневной клинической практике; при болях в послеоперационном периоде; при болях у онкологических больных.
Способы применения и рекомендуемые дозы
Рекомендуемые пути введения бупранала: внутримышечно и внутривенно. Рекомендуемая схема назначения бупранала: обычная доза для взрослого – 1 мл (0,3 мг) в/м или в/в болюсом (медленно, в течение 2 мин.) с интервалом в 6 часов для повторного введения или по требованию. При необходимости допускается однократное повторение дозы через 30–60 мин. В отдельных случаях (при сильных болях) разовую дозу увеличивают до 0,6 мг (в/м). В пересчете на массу тела вводят 4–8 мкг/кг. Максимальная суточная доза – 1,8 мг (6 мл).
Дозу целесообразно снизить (примерно наполовину) у пожилых больных и при наличии факторов риска: заболевания дыхательной системы, угнетение ЦНС (ранний послеоперационный период). Особенно быть внимательным при в/в введении!

Противопоказания
Абсолютных противопоказаний нет. Не следует назначать препарат детям и беременным.
Осторожно назначать пожилым больным, при нарушении функции легких, печени и почек, микседеме и гипотиреоидизме, недостаточности кортикальной функции надпочечников, угнетении ЦНС, токсических психозах, гипертрофии простаты и стриктурах уретры, дисфункции билиарного тракта.
Лекарственные взаимодействия
Бупренорфин может взаимодействовать с другими лекарственными средствами, в частности:
1. Ингибиторы МАО: злокачественная гипертермия, кома, гипертензия. Следует соблюдать осторожность при применении антидепрессантов.
2. Депрессанты ЦНС: усиление угнетающего ЦНС действия.
3. Антипсихотические средства: усиление седации.
4. При совместном введении с “чистыми” опиоидными агонистами – ослабление аналгетического действия последних и провоцирование абстинентного синдрома.
Существуют указания на несовместимость в одном шприце с инъекционными лекарственными формами диазепама и лоразепама.

Побочные действия
Прогнозируемыми побочными эффектами могут быть: седативное действие, сонливость, тошнота, головокружение, головная боль, потливость, понижение артериального давления, снижение легочной вентиляции (вероятнее в послеоперационном периоде), запор, задержка мочеиспускания.
Лекарственная форма препарата
Лекарственная форма: раствор бупранала в концентрации 0,03% в ампулах по 1 мл, содержащий в 1 мл 0,3 мг (300 мкг) бупренорфина (в пересчете на основание) или 0,324 мг (324 мкг) бупренорфина гидрохлорида.

Условия хранения
Список А (препарат включен в Перечень № 1 наркотических средств). Хранить при комнатной температуре (20° С) в защищенном от света месте. Избегать замораживания в холодильнике.
новый высокоэффективный отечественный аналгетик